[發明專利]一種艾地苯醌衍生物、其制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202310332320.6
• 申請日: 2023-03-31
• 公開（公告）號: CN116410092A
• 公開（公告）日: 2023-07-11
• 發明（設計）人: 吳貫召;孟麗瑩;王哲義
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院（青島）
• 主分類號: C07C69/95
• 分類號: C07C69/95;C07C69/753;C07C69/757;C07C69/608;C07C67/08;C07C235/84;C07C231/02;C07C277/08;C07C279/14;C07D211/94;C07D295/205;C07D339/04;A61P25/00
• 代理公司: 青島華慧澤專利代理事務所(普通合伙) 37247
• 代理人: 賀敬虹

本發明公開了一種艾地苯醌衍生物、其制備方法及其應用，涉及生物醫藥領域，通過艾地苯醌與羧酸、氨基酸等物質反應制備艾地苯醌衍生物。相較于艾地苯醌，本發明所制備的艾地苯醌衍生物對HT22海馬神經元細胞的毒性更小，且在20mM谷氨酸誘導HT22氧化應激模型中表現出更好的抗氧化應激活性，可用于線粒體疾病，帕金森病、腦卒中等疾病的治療，為線粒體疾病、腦卒中等提供了更多更有效的化合物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其是一種艾地苯醌衍生物、其制備方法及其應用。

背景技術

線粒體是關鍵細胞器，在細胞的生與死中起重要作用。線粒體是細胞有氧呼吸的主要場所，并調節許多信號級聯反應，包括凋亡、鈣穩態和程序性細胞死亡等。此外，線粒體也是細胞內活性氧(ROS)的主要來源。抗氧化劑在治療和預防許多全身和局部疾病中的關鍵作用已廣為人知。艾地苯醌(idebenone，IDE)是目前臨床應用最有效的抗氧化劑之一。作為輔酶Q10的類似物，艾地苯醌可以通過激活線粒體的功能來提高腦內葡萄糖的利用率促進腺苷三磷酸(adenosine?triphosphate，ATP)生成，進而改善腦部功能障礙；也可以通過改善腦內神經遞質5-羥色胺的代謝，發揮較強抗氧化和清除自由基的作用。在臨床上艾地苯醌主要用于治療與氧化壓迫有關的中樞神經系統退化疾病，如阿爾茨海默病(AD)、多梗死性癡呆、大腦局部貧血及腦衰等；也用于線粒體功能異常引起的疾病，如弗里德賴希共濟失調癥(FRDA)、萊伯氏遺傳性視神經病變(LHON)和杜氏肌營養不良癥(DMD)等的治療。

CoQ10是所有細胞線粒體膜中的親脂性電子載體和內源性抗氧化劑，不僅可在呼吸鏈中被線粒體復合物Ⅰ和復合物Ⅱ還原，還可以接收由3-磷酸甘油脫氫酶、黃素蛋白脫氫酶接收電子酶及黃素蛋白脫氫酶傳遞的電子。作為CoQ10的結構類似物，IDE也可以在線粒體電子傳遞鏈中發揮電子載體的作用，從而促進ATP的產生。在電子傳遞鏈中，IDE可以繞過線粒體復合物I缺陷，直接將電子轉移到線粒體復合物Ⅲ，從而恢復ATP生成，挽救細胞死亡。

然而，現有技術中用于治療線粒體病、腦卒中等疾病的艾地苯醌衍生物比較單一，本發明發明在于提供更多更有效的新型艾地苯醌衍生物，用于線粒體病、腦卒中等疾病的治療。

發明內容

為了克服現有技術中存在的上述問題，本發明提出一種艾地苯醌衍生物、制備方法及其應用。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種艾地苯醌衍生物，結構式為：

其中，R為4,5-二羥基-9,10-二氧-9,10-二氫蒽-2-羧酸、4,5-二羥基-9,10-二氧-9,10-二氫蒽-2-羧酸衍生物、1-金剛烷甲酸、1-金剛烷乙酸、3-羥基金剛烷-1-羧酸、3-羥基-1-金剛烷乙酸、5-(1,2-二硫戊環基-3-基)戊酸、Boc-L-精氨酸、精氨酸、取代N-甲基哌嗪環、取代嗎啉環或含氮雜環、或取代4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基中的一種。

上述的一種艾地苯醌衍生物，所述式I具體為：

上述的一種艾地苯醌衍生物，所述式I具體為：

上述的一種艾地苯醌衍生物，所述式I具體為：

上述的一種艾地苯醌衍生物的制備方法，具體包括如下步驟：

(1)將摩爾質量比為1:1的艾地苯醌和化合物B加入到燒瓶中，向燒瓶中加入催化劑，將反應體系室溫攪拌24h，并用TLC檢測反應完畢；