[發明專利]一種靶向治療角膜新生血管的多肽納米材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310326336.6
• 申請日: 2023-03-30
• 公開（公告）號: CN116355048A
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 胡穎;龍達;王浩;王磊;張擴;張輝
• 申請（專利權）人: 上海市第六人民醫院
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C07K1/113;A61K38/10;A61P29/00;A61P27/02;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉二艷

本發明提供一種靶向治療角膜新生血管的多肽納米材料及其制備方法和應用，所述多肽納米材料包括依次連接的疏水單元、組裝單元、親水單元和靶向單元；所述靶向單元包括靶向新生血管內皮細胞且與整合素受體特異性結合的多肽序列。其中，靶向單元不僅具有角膜新生血管內皮細胞的靶向性，同時與角膜新生血管內皮細胞上的整合素受體蛋白具有配體?受體相互作用，通過此相互作用，受體蛋白誘導納米材料的形貌發生轉化，形成納米纖維。納米纖維覆蓋在內皮細胞表面，通過長效結合整合素受體抑制內皮細胞的遷移，同時負調控炎癥下游信號通路，最終實現對角膜新生血管的治療并降低病灶部位的炎癥反應。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種多肽納米材料及其制備方法和應用，具體涉及一種靶向治療角膜新生血管的多肽納米材料及其制備方法和應用，尤其涉及一種靶向治療角膜新生血管且降低病灶部位炎癥反應的多肽納米材料及其制備方法和應用。

背景技術

新生血管是多種疾病發生的標志，也是糖尿病等疾病常見的并發癥，其形成主要源于不同信號通路調控下內皮細胞的異常遷移。角膜新生血管是眼部的高發疾病，在這一疾病模型中，角膜內皮細胞會異常的遷移到其他眼部區域，引發其他癥狀，嚴重者會導致失明，并對人體眼部視力等造成極大傷害。

現有技術公開了一些治療角膜新生血管的策略，例如CN114931637A公開了抗PDL1抗體在用于治療角膜新生血管性疾病中的應用，通過局部應用抗PDL1抗體后進行裂隙燈檢查評估角膜新生血管、角膜血管組織免疫熒光染色等實驗發現，抗PDL1抗體治療組小鼠的角膜新生血管明顯減少，說明局部應用抗PDL1抗體可抑制角膜新生血管。證實了PDL1抗體可顯著減少中性粒細胞亞群的浸潤，抑制其分泌的一系列炎癥因子和血管生長因子，從而發揮抑制病理性新生血管的作用。例如CN114917230A提供了CB-839在制備抑制角膜新生血管生成的藥物中的應用，其發現負載CB-839的藥物能夠明顯抑制小鼠角膜新生血管生成，炎癥細胞浸潤減少，并且沒有發現明顯副作用。

針對角膜新生血管的治療，究其根本，還是抑制新生血管的生成，具體來說，就是通過抑制新生血管形成的信號通路的激活來實現對內皮細胞遷移、新生血管生成的抑制。新生血管形成的信號通路包括常見的血管內皮生長因子(Vascular?endothelial?growthfactor，VEGF)與其受體，如血管內皮生長因子受體(VEGFR)、神經菌毛素受體(neuropilin-1，NRP-1)之間的信號通路，也有其它細胞外基質蛋白或膜上受體參與。其中，整合素α_Vβ₃受體對新生血管生成具有較大的貢獻。

由于存在病灶，導致巨噬細胞等免疫細胞到達該部位，可能會導致炎癥反應。適當的炎癥反應有助于實現對病灶的清除，但是過量的炎癥反應可能不利于疾病的治愈，因此，需要在一定程度抑制炎癥反應。整合素α_Vβ₃受體介導的PI3?kinase/Akt/NF-κB信號通路可以調控炎癥反應，受到了研究人員的廣泛關注。

納米尺寸顆粒會增加在體內的循環時間；其也可以被動靶向作用富集到腫瘤等病灶部位。依靠多肽分子間的非共價鍵作用(氫鍵、疏水、π-π等相互作用)，可通過對外源性條件包括時間、溫度，或內源性條件包括酶、pH及配體-受體相互作用等的調控，使多肽分子發生結構上的變化。例如具有β-sheet結構的納米纖維相比于納米顆粒，可以通過多價鍵效應實現更強的受體結合效果和結合時間，更長效地阻止整合素α_Vβ₃受體的下游信號通路。

因此，開發一種可以在角膜新生血管處實現靶向并原位轉化形成納米纖維的多肽材料，長效抑制整合素α_Vβ₃受體介導的新生血管生成以及降低病灶部位的炎癥反應，具有廣泛的應用研究意義。

發明內容