[發明專利]一種藥物組合物及其在制備防治眼部新生血管性疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202310306231.4
• 申請日: 2023-03-24
• 公開（公告）號: CN116459270A
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 丁小燕;周小迪
• 申請（專利權）人: 中山大學中山眼科中心
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61K31/5513;A61K47/54;A61P27/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 趙崇楊

本發明公開了一種藥物組合物及其在制備防治眼部新生血管性疾病藥物中的應用。所述藥物組合物包括直接抑制RUNX1/CBFB依賴性反式激活的RUNX1直接抑制劑Ro5?3335與高效入胞、性質穩定的RUNX1mRNA翻譯過程抑制劑DNA核酸四面體?siRNA復合物；本發明的藥物組合物可更加有效減少RUNX1的表達，阻止眼部新生血管的生成，具有顯著的協同作用，并且還能夠促進生理性血管的生成，從而改善視網膜無灌注區面積，且無明顯的藥理毒性，可用于預防和/或治療眼部新生血管性疾病。

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，具體地，涉及一種藥物組合物及其在制備防治眼部新生血管性疾病藥物中的應用，尤其涉及一種針對Runt相關轉錄因子(RUNX1)基因位點的藥物組合物及其在制備預防和/或治療眼部新生血管性疾病藥物中的應用。

背景技術

眼底新生血管是眾多眼底疾病的病理基礎，一般發生于缺血缺氧的視網膜脈絡膜組織，常見于糖尿病性視網膜病變、濕性老年相關性黃斑變性、早產兒視網膜病變、脈絡膜新生血管、視網膜中央/分支靜脈阻塞、高度近視視網膜病變、中心性漿液性視網膜病變等。有數據顯示眼底新生血管性疾病患者人數在4000萬以上，且隨著人口老齡化程度加重，患者人數還在不斷上升。該病患者視力普遍低下，嚴重影響患者的生活質量，造成巨大的家庭及社會經濟負擔。

該病主要的原因在于各種因素引起的視網膜缺血缺氧，刺激血管內皮生長因子(VEGF)等血管生成因子的產生，導致異常的新生血管形成。不同于發育過程中生理性的血管發生，眼底新生血管的血管壁結構薄弱，通透性高，會導致滲漏、出血、組織水腫等一系列改變，最終嚴重影響視力。目前控制視網膜新生血管形成的方法是通過高頻的眼內注射VEGF抑制劑，如VEGF單抗或VEGFR競爭性結合蛋白，抑制VEGF的功能。這一方法雖可抑制新生血管的形成，但需要反復多次的給藥，且不能解決視網膜缺血缺氧的問題，屬于治標不治本。

近年來，有研究(Identification?of?RUNX1as?a?Mediator?of?AberrantRetinal?Angiogenesis[J].Diabetes,2017:1950-1956.)發現了一種視網膜新生血管形成或視網膜異常血管生長的新型治療靶點—RUNX1。RUNX1是一種轉錄因子，由1個RUNX1基因編碼的α亞基和1個CBFB基因編碼的β亞基組成。Runt結構域介導其中一個亞基直接與DNA結合，另一個則是非DNA結合亞基，被稱為核心結合因子β(core?binding?factorβ，CBFβ)，RUNX1和CBFβ形成的異二聚體增加了RUNX1的DNA親和力，可以激活或抑制目標基因的表達。在病理性新生血管組織，如PDR的血管膜、脈絡膜新生血管膜等，均可檢測到異常的RUNX1高表達，而正常血管中RUNX1無表達。在體外，抑制RUNX1可減少C-PVR細胞的增殖，并且在抑制了新鮮分離的人PVR膜的生長。對于某些特定視網膜病變的眼病來說，通過抑制RUNX1來抑制異常血管形成可能是一種靶向性更強的治療方法。已有研究在動物實驗中證實玻璃體腔注射Ro5-3335(RUNX1-CBFβ相互作用抑制劑)可減少新生血管的面積，然而無法改善視網膜無灌注區面積。且Ro5-3335高劑量應用可能會產生藥物毒性作用。探索新的RUX1調控方法具有重要的臨床意義。

由于DNA納米結構具有廣泛的生物學功能，DNA納米技術已被開發并應用于各種領域。DNA四面體(Tetrahedral?DNA?Nanostructures，TDNs)是一種由4條單鏈DNA通過變性和復性進而通過鏈間堿基互補配對形成的一種四面體結構，它易于合成，結構穩定，生物兼容性高，具有穩定結構和優異機械性能，已被廣泛應用于各種生物領域。在先的專利對于TDNs在眼科疾病中的用途進行了公開，如專利CN109646450B中披露了TDNs在制備治療角膜損傷的藥物中的用途，專利CN112007044B中公開了TDNs-miR155復合物及其在制備預防或治療濕性黃斑病變的藥物中的用途，專利CN112843085B中公開了TDNs-miR22復合物及其在制備治療視神經損傷的藥物中用途。目前尚未見TDNs與siRNA復合物在眼科疾病中的治療應用。

發明內容