[發(fā)明專利]一種瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310291661.3
• 申請(qǐng)日: 2023-03-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116223685A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 駱劍萍;劉小蘭;鄧建清;李永;黃友開(kāi);馬哲鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建南方制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/60
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 李煒

本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。該方法采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，磷酸鹽緩沖液和乙腈混合物為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)入檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明提供的方法可以有效地將瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及其相關(guān)雜質(zhì)分開(kāi)，且該方法具有很高的靈敏度及分離度，重復(fù)性及耐用性好，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果穩(wěn)定可靠，對(duì)于實(shí)現(xiàn)瑞盧戈利質(zhì)量控制具有極其重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分析化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種瑞盧戈利關(guān)鍵中間體的檢測(cè)方法，尤其是一種分離測(cè)定瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及其相關(guān)雜質(zhì)的HPLC方法。

背景技術(shù)

瑞盧戈利是由日本武田、ASKA和Myovant共同開(kāi)發(fā)的一種口服非肽類活性的促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑。它可結(jié)合并阻斷垂體前葉中的GnRH受體，從而降低女性卵巢生成的雌激素水平；可以減少睪酮的產(chǎn)生，睪酮主要是刺激前列腺癌發(fā)生發(fā)展的激素；也可以減少卵巢雌二醇的生成，這種激素已知可刺激子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。瑞盧戈利于2019年1月在日本獲批治療子宮肌瘤相關(guān)癥狀。2021年12月在美國(guó)獲批用于治療晚期前列腺癌。2021年12月又獲批新的適應(yīng)癥子宮內(nèi)膜異位癥。

目前由于瑞盧戈利上市不久，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還未收錄于最新版美國(guó)藥典中，相關(guān)分析方法報(bào)道比較少。專利CN104703992A公開(kāi)了噻吩并嘧啶衍生物的制備方法，對(duì)制備瑞盧戈利的4個(gè)起始物料以及7個(gè)中間體進(jìn)行了檢測(cè)，但在該分析方法的條件下，對(duì)關(guān)鍵中間體及其相關(guān)雜質(zhì)難以分離，同時(shí)，有的雜質(zhì)未能洗脫完全。

2-((2,6-二氟芐基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯為瑞盧戈利的關(guān)鍵起始物料，該化合物的質(zhì)量控制對(duì)瑞盧戈利原料藥的制備起到重要的作用。所以開(kāi)發(fā)一種高效且精確的分析方法，對(duì)瑞盧戈利關(guān)鍵起始物料進(jìn)行質(zhì)量分析，對(duì)后續(xù)制備高純度的瑞盧戈利有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種HPLC法分離測(cè)定瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及其相關(guān)雜質(zhì)的方法。本發(fā)明的方法可以有效的將瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及其相關(guān)雜質(zhì)分開(kāi)，且該方法具有很高的靈敏度及分離度，重復(fù)性及耐用性良好，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種瑞盧戈利關(guān)鍵中間體及相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法，采用高效液相色譜，色譜條件如下：

色譜柱填料：十八烷基硅烷鍵合硅膠；

流速：0.7-1.0ml/min；

流動(dòng)相：A相：磷酸鹽緩沖液與有機(jī)溶劑的混合溶劑；B相：乙腈；

所述瑞盧戈利關(guān)鍵中間體為2-((2,6-二氟芐基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其化學(xué)式為C₂₆H₂₇F₂N₃O₆S，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

所述雜質(zhì)包括：

梯度洗脫程序設(shè)置如下：

。

進(jìn)一步，所述流動(dòng)相A為磷酸鹽緩沖液和乙腈混合物，所述磷酸鹽緩沖液和乙腈體積比為70:30。

更進(jìn)一步，所述磷酸鹽緩沖液為pH值6.8-7.2的磷酸二氫鉀水溶液，濃度為15～25mmol/L。優(yōu)選的，濃度為20mmol/L。

進(jìn)一步，流動(dòng)相進(jìn)行洗脫的流速為0.8mL/min。

進(jìn)一步，所述梯度洗脫程序設(shè)置如下：

。