[發明專利]α-倒捻子素衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202310277255.1
• 申請日: 2023-03-21
• 公開（公告）號: CN116462652A
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 沈建忠;朱奎;劉曉佳;劉穎
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 吳愛琴

本發明公開了α?倒捻子素衍生物及其制備方法與應用。本發明所提供的α?倒捻子素衍生物，其結構式如式I所示。其解決了α?倒捻子素僅對革蘭陽性菌有效的弊端，提出了一種賦予α?倒捻子素具有廣譜抗菌活性的方法。結果表明，在合成的20個衍生物中，AMG?7、?10c、?11c、?11c?r、?11c?1、?12和?14等7個衍生物均表現出較好的廣譜抗菌活性，不僅對多數革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性，而且對多數的革蘭陰性菌也均具有優異的抗菌活性，其中AMG?11c和AMG?11c?1的抗菌效果最為優異。

技術領域

本發明涉及化學、農業及醫藥技術領域，具體涉及α-倒捻子素衍生物及其制備方法與其在制備廣譜抗菌藥方面的應用。

背景技術

細菌耐藥性迅速增加和傳播嚴重威脅全球公共衛生安全。抗菌藥物是治療耐藥細菌的最有效手段。然而，臨床可用的抗菌藥越來越少，尤其是針對革蘭陰性菌的抗菌藥物(Lancet,2022,399,2347；Nature,2019,576,459)。近20年來無抗革蘭陰性菌的藥物獲批(Cell,2020,181,29-45)。這其中主要原因是由于革蘭陰性菌的外膜的存在，阻礙了藥物進入胞內，以及嵌入的外排泵，使大多數分子無法在胞內積聚，導致許多對陽性菌有效的藥物對陰性菌失效(Nature,2018,559,617)。因此，我們意在探究一種有效的策略以使現有的革蘭陽性抗菌藥具有廣譜的抗菌活性。

目前報道的主要是通過協同增效劑或化學衍生兩種手段來實現革蘭陽性菌抗菌藥的廣譜性。通過間接機制增強抗菌藥活性的化合物通常被稱為協同增效劑。其優點是，可以直接延長現有藥物的使用壽命，縮短藥物研發的進程；然而，這樣的藥物組合可能會帶來更多的不良反應。通過化學修飾現有對革蘭陽性菌有效的化合物，使其活化并獲得殺滅革蘭陰性菌的能力是研發革蘭陰性菌抗菌藥的主要手段之一。臨床上最成功的案例是通過將青霉素G增加初級胺獲得衍生物氨芐青霉素，進而產生廣譜抗菌活性，其主要區別是它們比青霉素G更容易穿透革蘭陰性菌的外膜。本發明的目的是通過化學衍生的方法，對前期研究的植物源天然產物α-倒捻子素(AMG)賦予廣譜的抗菌活性。

在前期的研究中，我們從271種天然植物的次級代謝產物中篩選出85個異戊烯化的黃酮類化合物，從五大類黃酮化合物中各選出1個先導化合物，通過構效關系以及抗菌活性測定發現含2個異戊烯基取代的酮類化合物AMG具有優異的抗革蘭陽性菌活性，而對革蘭陰性菌無活性(MIC值大于128μg/mL)(Advanced?Science,2021,8,e2100749；RSCMedicinal?Chemistry,2021,13,107)。此外，雖然AMG具有許多理想的藥理特性，例如分子量、氫供體和受體的數和可旋轉鍵的數量等方面。然而，AMG低兩親性和低水溶性的劣勢，使得其不易穿過革蘭陰性菌的外膜。

發明內容

本發明從α-倒捻子素僅對革蘭陽性菌有效這一不足出發，設計了一系列α-倒捻子素衍生物(AMG?1-14)，并探究了其對革蘭陽性菌(包括標準菌株、臨床敏感菌株、臨床耐藥菌株)如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、豬鏈球菌等和革蘭陰性菌(包括標準菌株、臨床敏感菌株、臨床耐藥菌株)如大腸桿菌、沙門氏菌、副豬嗜血桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、氣單胞菌等及真菌如白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌的抗菌活性。

本發明的目的是提供一系列具有廣譜抗菌活性的α-倒捻子素衍生物。

本發明所提供的α-倒捻子素衍生物，其結構式如式I所示：

式I中，R₁可為鹵素、H，所述鹵素具體可為氯；