[發明專利]一種用于光敏劑的細菌葉綠素類化合物

在審

• 申請號: 202310267869.1
• 申請日: 2023-03-20
• 公開（公告）號: CN116284015A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 張偉安;周晨晨
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種用于光敏劑的化合物，具有式(I?a)所示的結構。本發明所述的化合物通過對對位氟原子的親核取代，在母體結構中引入官能團，從而實現功能化修飾。本發明所述的化合物的最大吸收波長可達到750nm，位于生物組織光學窗口(治療窗口)的近紅外區域，具有較深的生物組織穿透能力。此外，本發明所述的化合物毒副作用低、光毒性明顯，因此在光動力治療中有潛在的應用。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種用于卟啉光敏劑的化合物及其應用。

背景技術

目前臨床主要還是通過手術、化療、放療等手段對癌癥進行治療。但它們在殺傷腫瘤細胞的同時，因為低的選擇性和特異性，造成了嚴重的毒副作用。

近年來，光動力療法?(Photodynamic?therapy?，PDT)因為特定的選擇性、創傷小及毒副作用弱等優點，正逐漸成為臨床診斷和治療癌癥的重要的手段之一。

光動力療法的基本原理是：光敏劑在特定波長的光照射下，吸收能量到達激發態，激發態光敏劑與環境中氧氣分子用，將能量傳遞給氧分子產生活性極強的活性氧(ROS)物種，活性氧與細胞相互作用，通過破壞腫瘤細胞、誘發免疫等方式引起腫瘤細胞死亡，從而達到癌癥治療的目的。

光動力抗癌的作用機制主要有3種：(1)直接細胞殺傷機制：PDT通過光敏劑吸收光子的能量躍遷到激發態，產生單線態或三重態氧，并通過其氧化作用來攻擊細胞結構，導致細胞膜或蛋白質的氧化損傷，當氧化損傷的積累超過一定的閾值時，細胞便開始死亡。(2)免疫應答機制：PDT可一定程度上激活機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到對自身的免疫保護，這一過程是靠急性期蛋白、蛋白酶、過氧化物酶、活性氧等物質完成的。(3)脈管損傷機制：腫瘤生長的營養來源主要是流經腫瘤組織的血管，因此破壞腫瘤的血液供應可延遲腫瘤的生長。PDT的優點在于它具有較好的局部治療的特性。它可以在不傷及正常組織細胞的情況下，局部選擇性地殺傷原發和復發的病灶組織細胞，并且可與化療和放療等傳統抗癌手段同步實施，具有較好的抗癌協同作用，同時縮小了手術范圍，在一定程度上改善了患者的愈后生活質量。

光敏劑作為吸收并傳遞能量的感光分子，在特定波長的光刺激下發生一系列的物理化學性質的變化，是影響光動力療效的重要因素。

理想的光敏劑藥物應具有以下特性：(1)選擇性地滯留于病變組織，高效、低毒，便于排出體外；(2)紅外光區或近紅外光區內光敏性強，組織穿透力強；(3)特定波長光激發的三重態量子產率高，壽命長；(4)光照時具有強的光毒性，不光照時暗毒性??；(5)生理介質中溶解性良好，體內無聚集現象；(6)組分單一，結構明確，性質穩定，制備工藝簡單，使用方便等。

目前臨床正在使用或處于研究階段的光敏劑，根據其化學結構和組成成分的不同可分為：(1)卟啉類：主要包括血卟啉單甲醚hematoporphyrin?monomethyl?ether，Photofrin，ALA/PpIX，苯并葉綠卟啉(BCPD)，維替泊芬(苯并卟啉單酸環A)等；(2)葉綠素類，主要包括二氫卟吩類，紫紅素類，菌綠二氫卟吩類等；(3)染料類，主要包括酞菁類，萘酞菁類等。

卟啉是以卟吩為核的一系列衍生物的統稱，因具有特殊的大π鍵共軛結構而在可見光、近紅外光區有著強的吸收及高的單線態氧量子產率，成為最有潛力的光敏劑藥物之一。其中以血卟啉衍生物、二血卟啉醚和Photofrin為代表，已獲多國政府的藥監部門批準應用于臨床。卟啉不僅因為與癌細胞有特殊的親和力，在醫學研究中可做為檢測癌癥的光敏劑和抗癌藥物，而且因為其特殊的結構及生理活性，自然界中廣泛如動植物體內存在的血紅素、葉綠素、細胞色素P-450等。隨著人們對卟啉類物質研究的不斷深入，以卟啉類光敏劑為核心的光動力療法也逐漸成為繼手術、放療和化療之外的第四種成熟的癌癥治療方法。近年來，隨著人們對卟啉類物質研究的不斷深入，利用卟啉獨特的結構和性能為核心進行功能分子的設計、合成及應用的研究，受到了化學、生物學、醫學等領域的廣泛關注。而細菌葉綠素是卟啉的一類衍生物，和卟啉相比，細菌葉綠素最突出的特點是在近紅外波段750nm附近有強烈的吸收，因此有助于深層腫瘤的光動力治療。