[發明專利]主劑均勻分散的微球和含有其的緩釋制劑

在審

• 申請號: 202310232792.4
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN116327735A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 榎村真一;荒木加永子;吉住真衣
• 申請（專利權）人: M技術株式會社
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/34
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉強

本發明提供主劑均勻分散的微球和含有其的緩釋制劑。提供微球，其為在高分子基質中主劑均勻分散的微球，其特征在于，所述微球的平均體積基準粒徑為1μm以上且150μm以下，制作將所述微球切斷的截面觀察試樣，以能夠確認微球中的主劑的倍率以上對所述截面觀察試樣進行電子顯微鏡觀察，將所述電子顯微鏡截面觀察的像進行四分割，算出分割的各個區域的區域面積(A)和該區域中所含的所述主劑的截面積的總和(s)的比率(s/A)×100(％)，四個區域中的算出的所述比率的變動系數為0.35以下。就本發明的微球而言，適當地控制主劑的初期釋放量和其后的釋放期間中的釋放速度，能夠使主劑在一定期間持續地釋放。

本申請為申請號為202080025520.1、申請日為2020年11月27日、發明名稱為“主劑均勻分散的微球和含有其的緩釋制劑”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及主劑均勻分散的微球和含有其的緩釋制劑。本發明特別涉及在具有生物降解性的高分子基質中使主劑均勻分散的微球和含有其的緩釋制劑。

背景技術

作為含有主劑的醫藥品等的緩釋制劑等，近年來，微球或納米球受到了關注。所謂微球，通常是指粒徑為1μm至150μm左右的制劑，比其小的不到1μm的制劑稱為納米球。這些例如將主劑內包于生物降解性的合成高分子或天然高分子中，能夠局部地將主劑持續地釋放，或者能夠進行對組織的主劑的定位等。

對于將主劑以一定的速度慢慢地釋放的緩釋微球制劑，例如需要適當控制生物降解性高分子、主劑、添加劑、溶劑等的制劑。為了緩釋微球制劑在生物體內在一定期間、有效地顯現出藥理學的效果，必須適當地控制主劑的初期釋放量和其后的釋放期間中的釋放速度，將主劑在生物體內在一定期間、持續地釋放。但是，在現有的微球的情況下，由于給藥后10～30％發生初期爆發，因此如果是胰島素，抗癌劑這樣的必須控制血中·組織中濃度的藥物而言，則并不使用。相反，在解決該初期爆發的情況下，認為長期緩釋微球的利用價值會更高(非專利文獻1)。

為了抑制主劑的初期釋放量異常(初期爆發)，為了將釋放期間中的釋放速度控制為恒定，微球的粒徑與微球中的主劑的分散狀態有關系。就微球的粒徑而言，具有收率的問題，能夠通過過濾等操作與目標的粒徑相符。但是，認為微球中的主劑的分散狀態只是一致，尚未確認。

作為長期緩釋型微膠囊，在專利文獻1中公開了通過將作為促黃體激素釋放激素衍生物的亮丙瑞林醋酸鹽經皮下注射從而歷時約1個月至數個月釋放的制劑。在該制劑中存在如下問題：粒徑的粒度分布為1μm至400μm，非常寬。因此，作為解決該問題的方法，在專利文獻2中提出了采用二重乳化法制造在載體用高分子內將主劑封入的微球的方法。但是，就實施例1～5中得到的含有亮丙瑞林醋酸鹽的微球而言，對于粒子中的藥物的分散狀態沒有記載。

在專利文獻3中公開了歷時至少28天(672小時)減輕慢性疼痛的微球。該微球包含生物降解性聚合物和局部麻醉劑(主劑)，將局部麻醉劑的約75％直至約72小時釋放，將局部麻醉劑的約80～90％直至約120小時釋放。由此暗示，微球中的局部麻醉劑的分布在微球中并不均勻，而是偏置于外側。由圖2中記載的微球的截面的SEM(掃描型電子顯微鏡)圖像，未能確認局部麻醉劑的分散狀態。

在專利文獻4中公開了核含有固體狀的阿立哌唑、包含生物降解性聚合物的殼將核的表面被覆的核殼結構的微球。因而，專利文獻4的微球并不是使主劑在微球中均勻地分散。另外，在圖5中記載的將實施例中得到的微球切斷的截面的電子顯微鏡照片中，在殼中未能確認阿立哌唑的分散狀態。

在專利文獻5中，在由以水溶性高分子作為主成分的水溶性賦形劑構成的高分子基質中使含有親油性物質的主劑的油性成分大量分散。其中，將水溶性高分子基質溶解、測定主劑的粒度分布，確認了粒徑，但實際上，對于水溶性高分子基質中的主劑的分散狀態并沒有確認。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利2653255號公報