[發明專利]含噻唑結構的吲哚啉類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310227776.6
• 申請日: 2023-03-10
• 公開（公告）號: CN116283953A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 秦銘澤;王立輝
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D417/06;A61K31/4439;A61K31/5377;A61K31/454;A61K31/496;A61K31/427;A61K31/4545;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/04;A61P31/12
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 李運萍

含噻唑結構的吲哚啉類化合物及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域，具體公開通式I所示的含噻唑結構的吲哚啉類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及它們的制備方法和其在制備治療與PD?1/PD?L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有關的疾病的藥物中的應用。本發明公開的化合物對PD?1/PD?L1蛋白/蛋白相互作用和NAMPT具有高水平的抑制活性，對NAMPT高表達的A2780細胞具有顯著的抗增殖活性，代表性化合物能在過表達NAMPT、PD?L1的動物模型中抑制腫瘤生長，能夠用于制備治療與PD?1/PD?L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有關的疾病如癌癥、病毒感染的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及通式I所示的含噻唑結構的吲哚啉類化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及它們的制備方法和所述化合物或含有所述化合物的藥物組合物在制備治療與PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有關的疾病的藥物中的應用。

背景技術

近年來，隨著對免疫調節分子機制的闡明，腫瘤免疫治療迅速發展并取得良好的臨床療效。程序性細胞死亡受體1(programmed?cell?death-1,PD-1)是T細胞表面受體，當其與程序性細胞死亡配體1(programmed?cell?death-ligand?1,PD-L1)結合時，產生負性免疫調節信號，從而抑制T細胞活化、增殖以及白細胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)等細胞因子的分泌。大量研究表明，機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞中PD-1表達上調，同時腫瘤細胞高表達PD-L1，導致PD-1/PD-L1介導的信號通路持續激活，腫瘤特異性CD8⁺T細胞功能被抑制，以至于無法識別或殺傷腫瘤細胞，即造成腫瘤細胞免疫逃逸。因此靶向阻斷PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，可以有效恢復T細胞功能，使其重新識別并殺傷腫瘤細胞。

基于PD-1/PD-Ll的免疫療法備受矚目，目前已被批準上市的單抗藥物包括默沙東的Pembrolizumab、百時美施貴寶的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、羅氏的Atezolizumab、再生元/賽諾菲的Cemiplimab和葛蘭素史克的Dostarlimab。上述藥物已在多種腫瘤治療中顯示出明顯療效，被批準的適應癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。隨著臨床研究的開展，單抗藥物有望在更多的適應癥中實現突破。

雖然單抗藥物在臨床治療中顯示出優勢，但也存在明顯的缺陷，如制備和純化困難、生產成本高昂、易被蛋白酶分解、無法口服給藥以及與單抗免疫原性相關的嚴重毒副作用。相比于生物大分子藥物，小分子化合物經化學修飾后藥物代謝動力學性質可控，同時在生產工藝、給藥方式等方面也具有更大的探索與優化空間。同時，接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者存在廣泛的原發性或繼發性耐藥，針對耐藥進行創新藥物研究有望改善腫瘤免疫治療中的瓶頸問題。耐藥的發生與多種因素相關，目前已確證腫瘤細胞高代謝導致T細胞增殖受到抑制，并促進腫瘤免疫微環境的形成，極大降低了單抗藥物的療效。因此，適當地干預腫瘤細胞代謝、改善腫瘤免疫微環境可以增強抗腫瘤免疫應答，提高抗PD-1/PD-L1治療臨床療效。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide?adenine?dinucleotide,NAD⁺)是細胞氧化還原反應中的重要輔酶之一，在多種細胞生理過程尤其是能量代謝過程中發揮著至關重要的作用。除此之外，NAD⁺是去乙酰化酶sirtuins、多聚ADP核糖聚合酶1和ADP環化酶的底物，對Ca⁺動員、基因穩定、細胞凋亡、代謝等方面有重要影響。為了維持穩定的細胞內NAD⁺濃度，生物主要通過以下幾個途徑合成NAD⁺：①由色氨酸從頭合成。②由煙酸和煙酰胺核糖體旁合成。③經回收NAM(NAD⁺代謝產物)進而補救回收合成NMN。其中，補救回收合成是NAD⁺生物合成的一個重要途徑，而煙酰胺磷酸核糖轉移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)是該途徑的限速酶。