[發明專利]一種取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺類化合物及其制備方法和應用

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• 申請號: 202310207274.7
• 申請日: 2023-03-07
• 公開（公告）號: CN116283648A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 田瑜;姜保平;尚海
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: C07C235/34
• 分類號: C07C235/34;C07C233/11;C07C231/02;C07C231/12;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

1.一種取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺類化合物，其結構如下：

；

其中，Rn表示取代基R有n個，n=1~4，R選自氫、羥基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、C1~C5烷基中的至少一種；“”表示為雙鍵或者單鍵；R₁選自H或C1~C5烷基；R₂和R₃各自獨立地選自C1~C3烷基；R₄選自H或C1~C10烷基。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，n=1或2，R選自氫、羥基、鹵素、三氟甲基、甲氧基和甲基中的至少一種；R₁選自H或甲基；R₂和R₃均為甲基；R₄選自H或乙基。

3.一種權利要求1或2所述的化合物的制備方法，包括如下步驟：

a）以化合物A對羥基苯乙胺為起始原料，與(Boc)₂O反應，得到中間體B；

b）中間體B與α取代的溴代羧酸酯反應，得到中間體C；

c）中間體C在酸性條件下脫Boc，得到中間體D；

d）中間體D與化合物P反應，得到化合物CP，即為取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺類化合物；

所述化合物P的結構如下：

；

反應路線如下：

。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a）中，還加入1-5當量的碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種進行反應。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b）中，在堿性條件下進行反應。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟b）中，由碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的至少一種提供堿性條件；堿與中間體B的摩爾比為1-5：1。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b）中，α取代的溴代羧酸酯包括1~10個長鏈或支鏈碳取代的溴代羧酸酯；α取代的溴代羧酸酯與中間體B的摩爾比為1-3：1。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，α取代的溴代羧酸酯包括α-溴-2-甲基丙酸乙酯、α-溴丙酸乙酯、α-溴戊酸乙酯、α-溴異戊酸乙酯、α-溴乙酸乙酯、α-溴丁酸乙酯和α-溴苯乙酸乙酯中的至少一種。

9.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c）中，由三氟乙酸、三氟化硼乙醚、氯化鋅中的至少一種提供酸性條件，水解實現脫Boc。

10.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d）中，還加入BOP、BOP-Cl、HOBt、HATU、HBTU、TBTU、TATU、EDCI、DMAP和N,N-二異丙基乙胺中的至少兩種，在溶劑中進行反應。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟d）中，所述溶劑包括DMF和DCM中的至少一種。

12.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，當R₄不為H時，還包括步驟e）：將化合物CP在堿性條件下水解，得到相應的羧酸，反應路線如下：

。

13.權利要求1-2任一所述的化合物或權利要求3-12任一所述的制備方法制備得到的化合物在制備降低血糖和/或改善肥胖的藥物中的應用。

14.權利要求1-2任一所述的化合物或權利要求3-12任一所述的制備方法制備得到的化合物在制備治療肥胖和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用。

15.根據權利要求14所述的應用，所述肥胖和/或Ⅱ型糖尿病是由高脂飲食誘發的。