[發明專利]含四元環的多酚類化合物及其應用

在審

• 申請號: 202310203345.6
• 申請日: 2023-03-06
• 公開（公告）號: CN116178465A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 廖循;胡義考;白小琳
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H13/04;A61P25/00;A61P25/16;A61P27/00;A61P39/00;A23L33/125
• 代理公司: 成都坤倫厚樸專利代理事務所(普通合伙) 51247
• 代理人: 李紅靈

本發明屬于化合物領域，具體涉及含四元環的多酚類化合物及其應用。本發明從黑果枸杞中分離鑒定出7個新化合物。化合物1～7具有MAO?B抑制活性；化合物1～3對6?OHDA誘導的PC12細胞具有顯著的保護活性；化合物1能夠延長PINK^B9果蠅的壽命、提高多巴胺水平、改善爬行為和嗅覺能力。上述新開發的化合物有望進一步開發用于預防和治療帕金森癥等神經退行性疾病。

技術領域

本發明屬于化合物領域，具體涉及含四元環的多酚類化合物及其應用。

背景技術

帕金森癥(Parkinson’s?disease,PD)是一種與年齡相關的慢性神經退行性疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經退行性疾病。PD致病機理復雜，目前認為可能的致病機理包括氧化應激、線粒體損傷、興奮性氨基酸毒性、泛素-蛋白酶體系統損傷、蛋白水解應激、免疫紊亂、多巴胺轉運體失活、α-突觸核蛋白異常聚集和細胞凋亡等。多數研究表明：氧化應激和線粒體功能障礙在其發病機制中起關鍵作用。

MAO-B作為多巴胺分解代謝的關鍵酶，調節著腦內多巴胺的水平。有報道認為：人類大腦中70％的多巴胺由MAO-B分解，且分解過程中會生成大量的活性氧(ROS，如H₂O₂)，這些活性氧進一步導致氧化應激從而破壞神經元細胞。此外，MAO-B也會激活一些內源或外源性神經毒素進而加快大腦老化。因此，通過抑制MAO-B的活性可提高多巴胺的濃度，延緩多巴胺的分解代謝，降低活性氧基團的形成，阻礙某些神經毒素的活化從而減緩神經元細胞的變性和死亡。目前市場上已經有司來吉蘭、雷沙吉蘭、沙芬酰胺等MAO-B抑制劑類的抗PD藥物，但普遍存在選擇性和不可逆性等問題，副作用較大。因此，尋找新的選擇性高、活性好且副作用小的MAO-B抑制劑尤其重要。

線粒體是細胞內活性氧簇(reactive?oxygen?species,ROS)的主要來源。線粒體發生功能障礙時，ROS水平會超過抗氧化劑的保護能力，導致包括線粒體在內的多種細胞組分損傷，而這些損傷與衰老、癌癥以及神經退行性疾病密切相關。此外，在家族性PD中，一些PD相關基因(如PARK2、PARK6和PARK7等)被報道與線粒體功能和線粒體自噬密切相關。PINK1/Parkin通路是線粒體自噬的關鍵通路，前者是PARK6基因編碼的產物，后者是PARK2基因編碼的產物。PINK1處于Parkin的上游，能夠誘導線粒體自噬，在健康的線粒體中，PINK1被快速地降解，而在受損的線粒體中，PINK1則不能被降解，并聚集在受損線粒體的外膜。PINK1積累后，會磷酸化Parkin并激活Parkin的E3連接酶活性。Parkin會是線粒體上的某些特定底物泛素化，這些泛素化的底物將作為p62/SQSTM1識別的靶標，從而使線粒體被招募到自噬泡，并最終通過自噬被降解。因此，PINK1被視為非常有潛力的抗帕金森癥的靶點，可用于具有潛在帕金森癥防治活性藥物的篩選和驗證。

發明內容

本發明的目的是提供含四元環的多酚類化合物及其應用。

為實現上述發明目的，本發明所采用的技術方案是：提供了7種新的具有MAO-B抑制活性的化合物，具體結構式分別如圖1所示。

相應的，所述化合物在藥學上可接受的鹽。

相應的，利用所述化合物或所述鹽制備的藥物、保健品、食品。

優選的，所述藥物用于防治慢性神經退行性疾病。

優選的，所述慢性神經退行性疾病為帕金森癥。

優選的，所述藥物用于延長壽命。

優選的，所述藥物用于恢復或提高運動能力。

優選的，所述藥物用于恢復或提高嗅覺。

優選的，所述藥物用于增加保護神經細胞活性或提高其存活率。

優選的，所述藥物用于提高多巴胺分泌量或降低多巴胺降解率。