[發明專利]巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸作為VISTA激動劑的醫藥用途及其藥物組合物

在審

• 申請號: 202310201867.2
• 申請日: 2023-03-03
• 公開（公告）號: CN116036091A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 柳軍;楊露;汪義新;孫宏斌;張婷婷;狄建文
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/5383
• 分類號: A61K31/5383;A61P37/02;A61P11/06;A61P17/06;A61P1/16;A61P29/00;A61P19/02;A61P25/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸作為VISTA激動劑的醫藥用途及其藥物組合物，本發明首次提出了巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸可以用于治療自身免疫性疾病，尤其是紅斑狼瘡、哮喘以及銀屑病等自身免疫性疾病，其可以用于制備預防或治療自身免疫性疾病的藥物。本發明提供了巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸作為免疫檢查點VISTA的激動劑的應用，具體涉及巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸可以激動免疫檢查點VISTA從而發揮治療紅斑狼瘡、哮喘以及銀屑病等自身免疫性疾病的用途。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及巴洛沙韋酯或巴洛沙韋酸作為VISTA激動劑的醫藥用途及其藥物組合物。

背景技術

T細胞活化抑制物免疫球蛋白可變區結構域(VISTA，V?domain?immunoglobulinsuppressor?of?T-cell?activation)是B7家族的免疫檢查點蛋白，在調節外周耐受，自身免疫，炎癥和調節方面起著多方面的作用。

VISTA對T細胞、樹突細胞、巨噬細胞和TCRγδT細胞有抑制作用，在多種自身免疫性疾病中負向調節免疫功能。陳列平等發現VISTA在人類系統性紅斑狼瘡(Systemic?lupuserythematosus,SLE)、盤狀紅斑性狼瘡(Discoid?lupus?erythematosus,DLE)病變及狼瘡小鼠模型(MRL/lpr小鼠)皮損區的免疫細胞中均有高表達，發現VISTA是狼瘡發生發展的關鍵因素，激活VISTA可以有效治療全身性和皮膚性狼瘡。(Sci?Transl?Med.2019,11:522-536)。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中，應用VISTA阻斷抗體(13F3)顯著加速疾病進展，加重疾病嚴重程度(J?Exp?Med.2011，208:577-592)。在耳部炎癥模型中，VISTA通過CD4⁺T細胞發揮抑制免疫功能的作用，VISTA可以調節IL-23/IL-17炎癥軸，對銀屑病的發展具有重要的作用(Sci?Rep.2017:1486)。2020年，本發明人的課題組報道了VISTA缺陷可以加重銀屑病樣皮膚炎癥發生，并且T細胞和樹突狀細胞數量顯著增加(Theranostics,2020,10:10483-10497)。在小鼠實驗性哮喘模型中，VISTA缺失促進了嗜酸性粒細胞在肺部的大量積累，導致先天細胞因子(IL-6，MCP-1和TNF-α)和Th2細胞因子(IL-5和IL-13)等氣道炎性細胞因子產生增加。用VISTA激動性單克隆抗體治療可降低哮喘的嚴重程度，并減輕肺部炎癥(CELL?MOL?IMMUNOL?2017,15(9))。在小鼠膠原抗體誘導的關節炎(collagenantibody?induced?arthritis,CAIA)模型中發現髓樣細胞上VISTA的表達可誘導關節炎，VISTA敲除或用抗VISTA單克隆抗體(8G8)治療后，小鼠關節損傷減輕(Arthritis?Res?The2017,19(1):270.)。因此，VISTA在先天免疫和適應性免疫中重要的負向調控作用使其在自身免疫性疾病和炎癥反應中發揮著重要作用。

系統性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus,SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，好發于育齡期女性，嚴重影響人們日常生活。臨床表現可以累及全身各系統及組織器官，包括皮膚黏膜、關節肌肉、腎臟、血液、神經等[。SLE的發病機制現在還不完全清楚，大部分學者普遍認為本病具有遺傳易感性，受環境、激素、免疫水平等多種因素影響。若治療不及時，或可造成組織器官的不可逆性損傷，嚴重者可致患者死亡，目前臨床尚不能根治本病，最大程度的減少疾病對各器官系統的損害，延緩病情迅速進展，有效改善預期后果，防止疾病反復發作，是廣大學者一直以來追求的目標。目前主要治療包括糖皮質激素、免疫抑制劑和抗瘧藥等，長期服用副作用明顯，常困擾人們生活。因此，需要開發新型治療SLE的藥物，以滿足社會需求。