[發明專利]一種多功能診療一體化核殼樹狀分子納米平臺及其制備方法

在審

• 申請號: 202310157591.2
• 申請日: 2023-02-23
• 公開（公告）號: CN116370492A
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 沈明武;鞏軍麗;宋聰;郭云琦;李高明;王志強;史向陽
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61K31/704;A61P35/00;A61K47/34;A61K47/69;A61K49/12;A61K49/10;A61K49/22
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所(普通合伙) 31233
• 代理人: 楊琴

本發明涉及一種多功能診療一體化核殼樹狀分子納米平臺及其制備方法，包括具有抗蛋白吸附性能和磁共振成像功能的核殼樹狀分子(PCSTD?Gd)的制備和納米平臺PCSTD?Gd/DOX/miR?21i的制備。本發明反應條件簡單，產物易于操作分離，具有良好的發展前景，尤其在聯合超聲靶向微泡破壞技術后，提高了納米復合物的腫瘤靶向性和在腫瘤部位的積累，為構建精準高效的診療一體化納米平臺提供了新選項。

技術領域

本發明屬于腫瘤診療一體化領域，特別涉及一種多功能診療一體化核殼樹狀分子納米平臺及其制備方法。

背景技術

在納米醫學領域，各種納米平臺已經被廣泛用于癌癥的成像和治療。其中，聚酰胺-胺(PAMAM)樹狀大分子因其具有完美的球狀結構、單分散性以及良好水溶性、非免疫原性和易官能化等特點，在基因遞送、藥物傳遞、分子影像和腫瘤診療等生物醫學領域表現出極大的應用潛力。而基于PAMAM樹狀大分子構建的核殼結構樹狀大分子(CSTDs)不但繼承了單代樹狀大分子高度可修飾性、無免疫原性等優點，還克服了單代樹狀大分子有限藥物負載量、基因傳遞效率低等局限。因此，利用樹狀大分子作為反應性構件，開發多功能性CSTDs納米平臺，并將其應用于前沿生物醫學領域已成為科研工作者研究的最新方向之一。

目前，已利用β-環糊精(β-CD)和金剛烷(Ad)或苯并咪唑(BM)之間強烈的超分子主客體相互作用構建CSTDs。研究表明，在第3代(G3)氨基封端的PAMAM樹狀大分子部分表面修飾Ad或BM，第5代(G5)氨基封端的PAMAM樹狀大分子表面部分修飾β-CD后，可利用Ad或BM和β-CD的主客體識別，合成以G5為核、G3為殼的G5-CD/Ad-G3?CSTDs或G5-CD/BM-G3?CSTDs。和單獨的G5-CD或Ad-G3樹狀大分子相比，G5-CD/Ad-G3?CSTDs基因傳遞效率分別提高了20倍和170倍(Chen?F.et?al.J.Mater.Chem.B,2017,5,8459)。G5-CD/BM-G3?CSTDs也被證明比單獨的G5和G5-CD/Ad-G3?CSTDs擁有更好的抗癌藥物負載能力和腫瘤滲透能力(Wang?J.etal.Nanoscale?2019,11,22343-22350)。而且，G5-CD/Ad-G3作為納米平臺還可以實現基因和藥物共遞送并用于三陰性乳腺癌細胞的基因-化療的聯合治療(Song?C.etal.J.Mater.Chem.B.2020,8,2768-2774)。但遺憾的是，由于納米平臺本身的限制(如表面電勢過高、無主動靶向性能、抗蛋白吸附能力差等)，這些CSTDs平臺負載藥物和/或基因后，沒有用于體內聯合治療評價。

盡管構建診療一體化的納米平臺在個性化醫療和精準治療等方面展現巨大的應用潛力。但目前用于臨床實驗的納米藥物其治療效果仍然很不理想。就現有的納米材料(如CSTDs)而言，不加修飾的納米材料被用于體內后，是否能夠有效地在腫瘤病灶區發揮作用也是納米藥物應用于藥物傳遞、疾病診斷等方面的關鍵。蛋白對材料的非特異性吸附會導致納米材料被非目標細胞吞噬或者聚集，從而引起免疫響應和其他不利結果。有研究報道，通過對納米材料表面修飾兩性離子，可以降低體內網狀內皮系統(RES)以及各種蛋白對材料的非特異性吸附而減少材料被清除，延長血液循環時間，增加納米藥物在病灶區域的聚集，達到在腫瘤部位的高滲透和高保留效果。此外，超聲靶向微泡破壞技術(UTMD)已被證明是增強藥物在腫瘤區域富集的新策略。其作用機制是在超聲作用下，造影微泡與超聲的能量相互作用引起微泡爆破，微泡爆破瞬間產生的微射流、微沖力作用在血管壁或細胞膜表面產生聲空化效應，增加了細胞膜的通透性，從而促進納米材料在腫瘤部位的滲透。所以借助UTMD技術可以促進納米顆粒在腫瘤部位的滲透，從而達到增強的治療效果。

檢索國內外相關文獻和專利表明：多重修飾的多功能診療一體化核殼樹狀分子納米平臺用于MR成像介導的化療/基因治療的聯合治療，目前尚未見報道。聯合UTMD技術，促進新型多功能診療一體化核殼樹狀分子納米平臺在腫瘤部位的滲透，增強MR成像和聯合治療的效果，目前尚未見報道。

發明內容