[發明專利]右酮洛芬緩釋微丸膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 202310124390.2
• 申請日: 2023-02-16
• 公開（公告）號: CN116236463A
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 陳修毅;張雯;石海英;李大偉
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/192;A61P29/00;A61K47/32;A61K47/02
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發明屬于藥物緩釋制劑領域，提供了一種右酮洛芬緩釋微丸膠囊及其制備方法，應用NM?30D作粘合劑，采用離心造粒法粉末層積制備微丸，然后采用RS30D和RL?30D的混合稀釋液將含藥微丸進行包衣，制得主要以薄膜衣控制藥物釋放的右酮洛芬緩釋微丸，最后裝入膠囊即得。

技術領域

本發明屬于藥物緩釋制劑的技術領域，確切地說是涉及一種含活性成分右酮洛芬的緩釋微丸膠囊及其制備方法。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

自上個世紀90年代，發達國家即對單一對映體的開發極為重視，大多數制藥公司開始考慮在他們的藥物開發部建立手性藥物分支機構。FDA早在1992年就發布了有關手性藥物的指導原則，這以后的新藥研究日益朝著單一對映體的方向發展。

右酮洛芬化學名稱為(+)-S-α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，結構式如下：

右酮洛芬是酮洛芬的右旋對映異構體。

酮洛芬是2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥，主要通過抑制環氧合酶(COXs)、促炎肽和/或脂氧化酶(LOXs)的活性，從而抑制致炎性物質前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)及血栓素的生物合成，使緩激肽釋放減少，產生顯著的解熱、鎮痛和抗炎作用，且對血小板的黏附和聚集反應也有一定的抑制作用。最新研究表明，酮洛芬對IL-8誘導的嗜中性粒細胞趨化性具有選擇性抑制作用，增強了酮洛芬的抗炎活性，這可能與由各種活化劑所引發的清除ROS、RNS以及抑制中性粒細胞的呼吸突變能力有關。

酮洛芬在臨床上廣泛用于治療各種類風濕關節炎、風濕性關節炎、強直性脊柱炎、骨性關節炎、痛風性關節炎以及痛經、牙痛、術后疼痛、癌癥疼痛和急性腎絞痛等各種疼痛。目前，國內上市的酮洛芬制劑產品主要有腸溶膠囊、緩釋膠囊、緩釋片、凝膠、搽劑、栓劑和貼片等。

酮洛芬的抗炎鎮痛作用來自右旋酮洛芬，左旋酮洛芬基本上沒有鎮痛活性。酮洛芬的藥代動力學沒有立體選擇性。分別口服右酮洛芬12.5mg和25mg，其相對生物利用度與分別口服酮洛芬25mg和50mg是相似的，即兩種情況下，右酮洛芬的AUC基本一致。右酮洛芬與血漿蛋白結合非常強，尤其是白蛋白。酮洛芬在關節滑膜液中的配置沒有表現出立體選擇性。右酮洛芬廣泛以沒有活性的葡萄糖酸代謝物消除。服用右酮洛芬后，沒有在尿中發現左旋酮洛芬代謝物，這充分說明右酮洛芬在體內沒有進行異構體轉化。

右酮洛芬劑量是酮洛芬的一半即可達到與酮洛芬相似的療效。劑量達到7mg時，對中重度疼痛表現出的鎮痛效果即顯著優于安慰劑。在時間-效應曲線中可以看到12.5和25mg之間的劑量-反應關系，25mg劑量的優勢更多的是由于作用持續時間的延長，而不是峰值鎮痛效果的增加。25mg劑量的右酮洛芬氨丁三醇的鎮痛活性會出現平臺期。右酮洛芬氨丁三醇的鎮痛起效時間更短，并且有良好的耐受性。

左旋酮洛芬雖然僅有很弱的COX抑制作用，但卻與右旋酮洛芬一樣能增加毛細血管通透性，促進嗜中性粒細胞的黏附力。這一作用并不依賴于COX的抑制，可能與上調ICAM-l有關。因此，左旋酮洛芬雖無直接致潰瘍形成的作用，但可增加右旋酮洛芬的致潰瘍能力。另外，還發現左旋異構體在藥物-蛋白質絡合物的形成和導致過敏反應的過程中也起著重要作用。

也就是說，右旋酮洛芬的使用有利于降低藥物的毒性以及與非活性對映體之間的相互影響，因為它的活性是酮洛芬的2倍，使用酮洛芬一半的劑量就可達到酮洛芬相等的治療效果，這樣還可以減輕肝臟的負擔。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代謝物與蛋白質之間有潛在的酰化反應，易誘發免疫敏感性，而右酮洛芬因消除了左旋體的酰基葡萄糖醛酸，從而降低了這種活性代謝產物的數量，這對那些肝腎功能不良的患者尤為有益。