[發(fā)明專利]一類作為AKR1C3抑制劑的化合物及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310121883.0
• 申請日: 2023-02-16
• 公開（公告）號: CN115974850A
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設計）人: 孫昊鵬;謝煥芳;劉弈君;馬鳴康;何思雨;馮鋒;柳文媛
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/12;A61P35/00;A61K31/55;A61K31/506
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 趙青霞

本發(fā)明公開了一種具有通式(I)的作為AKR1C3抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法。本發(fā)明的化合物具有明顯的AKR1C3抑制活性，作為AKR1C3抑制劑，可進一步開發(fā)為通過抑制醛酮還原酶AKR1C3來預防和/或治療疾病的藥物，尤其是可用于制備預防和/或治療腫瘤的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類作為AKR1C3抑制劑的化合物及其制備方法與用途。

背景技術

醛酮還原酶(Aldo-Keto?Reductases,AKRs)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine?dinucleotide?phosphate,NAD(P)(H))依賴性的氧化還原酶超家族，是一類主要存在于胞漿中的單體可溶性蛋白，分子量約為34～37kDa。該氧化還原酶超家族包含16個家族，由151個家族成員組成。由于它們能夠在尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)和硫轉移酶(sulfotransferase,SULT)的催化下，通過形成共軛醇的方式來還原羰基，因此AKR屬于Ⅰ相代謝酶。AKR家族成員在體內催化的氧化還原反應的底物范圍廣泛，包括：內源性底物(如類固醇、糖醛、活性脂醛、酮前列腺素、神經甾體、膽汁酸和視網膜)和外源性物質(藥物和化學致癌物)。因為可催化底物的廣泛性，AKR酶在激素代謝合成、氧化應激反應的調控、藥物激活與失活、致癌物解毒等生命活動中均發(fā)揮重要作用。

AKR1C酶(Aldo-keto?reductase?family?1member?C)，即醛酮還原酶家族第1族C亞家族，包括AKR1C1，AKR1C2，AKR1C3和AKR1C4四種亞型。這四種酶以NAD(P)(H)為輔因子，把醛和酮還原為相應的伯醇和仲醇。AKR1C酶表現(xiàn)出不同組織分布和立體化學底物偏好，在類固醇激素的合成與滅活作用中發(fā)揮關鍵作用。它們立體定向性地催化甾體底物3-、17-和20-位羰基還原成相應的3α或3β，17β和20α-OH激素配體，以此來調節(jié)高活性與低活性類固醇含量比，控制差異表達的靶組織中激素受體對配體的攝取，從而參與控制雄激素、雌激素和孕激素受體的配體占據和反式激活，起到分子開關的作用。AKR1C酶對于維持體內活性物質的代謝平衡具有重要作用，過表達的AKR1C酶異常激活相關信號途徑，促使細胞異常增殖，可促進腫瘤生長和侵襲，加重癌癥的臨床癥狀。

AKR1C3也被稱為5型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase,17β-HSD)，主要作為17-酮還原酶發(fā)揮調節(jié)激素活性的作用。具有激素調節(jié)功能的AKR1C3直接或間接地催化強效雄激素睪酮和5α-二氫睪酮(5α-dihydrotestosterone,5α-DHT)以及強效雌激素17β-雌二醇的生成，這種將低效激素局部轉化為高效激素的作用將導致核受體激活和雄(雌)激素受體被占據，從而調節(jié)相關信號通路。研究表明，AKR1C3異常表達使得功效型激素強化，導致體內激素代謝紊亂，促進腫瘤進程。多功能的AKR1C3還能作為前列腺素F酶(prostaglandin?F?synthase,PGF)，以非激素依賴的方式在細胞增殖和分化中發(fā)揮調節(jié)作用。AKR1C3催化前列腺素H₂(Prostaglandin?H₂,PGH₂)和前列腺素D₂(Prostaglandin?D₂,PGD₂)的代謝，分別生成具有促炎癥和促進增殖作用的前列腺素F_2α(Prostaglandin?F_2α,PGF_2α)和9α,11β-PGF2，并使具有抗炎和抗腫瘤作用的15-脫氧-Δ-12,14-前列腺素J₂(15-Deoxy-Δ-12,14-Prostaglandin?J₂,15d-PGJ₂)生成減少。

因此，AKR1C3是一個治療激素依賴型癌癥(如前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌)和激素非依賴性癌癥(如急性髓系白血病、鱗狀細胞癌)的潛在靶標。

發(fā)明內容