[發(fā)明專利]一種微交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉-重組膠原蛋白復(fù)合凝膠及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310087742.1
• 申請日: 2023-02-09
• 公開（公告）號: CN116019978A
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王柳芳;郭家宏;方偉;王飛飛;馬驍;郭振宇
• 申請（專利權(quán)）人: 云南貝泰妮生物科技集團(tuán)股份有限公司;云南云科特色植物提取實(shí)驗(yàn)室有限公司;美達(dá)絲（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: A61L27/26
• 分類號: A61L27/26;C08J3/24;C08J3/02;C08L89/00;C08L5/08;C08L97/00;C08K5/1545;A61L27/52;A61L27/54
• 代理公司: 上海兆豐知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(有限合伙) 31241
• 代理人: 盧艷民

本發(fā)明公開了一種微交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉?重組膠原蛋白復(fù)合凝膠及其制備方法和應(yīng)用，微交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉?重組膠原蛋白復(fù)合凝膠通過酶抑制劑與透明質(zhì)酸鈉和重組膠原蛋白形成相互作用，形成微交聯(lián)復(fù)合凝膠，起到填充效果。通過酶抑制劑抵抗透明質(zhì)酸酶或膠原蛋白酶的降解和抗氧化劑自由基清除能力，延長凝膠作用時(shí)間；同時(shí)，透明質(zhì)酸鈉的保濕補(bǔ)水效果和重組膠原蛋白的修復(fù)效果協(xié)同作用，使其在醫(yī)療美容領(lǐng)域具有良好應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)價(jià)值；該微交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉?重組膠原蛋白復(fù)合凝膠適用于真皮組織淺層到中層注射填充，以糾正皮膚皺紋凹陷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種微交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉-重組膠原蛋白復(fù)合凝膠及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

受到機(jī)體內(nèi)源性老化和紫外線、環(huán)境污染等外界環(huán)境因素的影響，皮膚會(huì)隨著時(shí)間逐漸衰老。皮膚衰老的外在表現(xiàn)為皮膚變薄、干燥、皺紋、下垂、色素沉著等。隨著年齡的增加，皮膚中膠原蛋白、彈性蛋白和透明質(zhì)酸合成能力下降。皮膚老化在很大程度上可歸因于真皮成纖維細(xì)胞功能障礙及其生物合成活性的降低。因此，通過注射透明質(zhì)酸鈉、膠原蛋白、抗氧化劑等物質(zhì)，為成纖維細(xì)胞提供更好的微環(huán)境以及抵抗氧化應(yīng)激作用，進(jìn)而改善皮膚狀態(tài)，延緩皮膚衰老。

目前市場上的產(chǎn)品多以透明質(zhì)酸鈉為主。透明質(zhì)酸是一種非硫酸化的糖胺聚糖長鏈聚合物，沒有物種特異性，注射前無需皮試，具有柔軟、穩(wěn)定、生物兼容性好等特點(diǎn)，易于注射及保持形態(tài)，且不與局部細(xì)胞結(jié)合及無炎癥反應(yīng)。透明質(zhì)酸具有極強(qiáng)的鎖水功能，可結(jié)合自身重量約1000倍的水分，當(dāng)注射至皮膚真皮層，能夠快速充盈皮膚組織，產(chǎn)生美容效果。但是，透明質(zhì)酸在皮膚內(nèi)的半衰期非常短。在透明質(zhì)酸酶的作用下，長鏈的透明質(zhì)酸被快速降解成小分子片段，然后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，被代謝吸收。透明質(zhì)酸降解與透明質(zhì)酸酶、溫度、或氧自由基有關(guān)。通過化學(xué)交聯(lián)，可以避免透明質(zhì)酸的快速降解，從而延長作用時(shí)間。已上市的產(chǎn)品中，主要采用1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)和二乙烯基砜(DVS)作為交聯(lián)劑。這兩種交聯(lián)劑均具有生物毒性。未去除完全可能會(huì)引起紅腫、過敏等不良反應(yīng)。另外，通過化學(xué)交聯(lián)劑交聯(lián)后的透明質(zhì)酸鈉，有一定的支撐性，不易在注射部位擴(kuò)散，可能形成凸起。

膠原蛋白可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和修復(fù)，具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性。真皮內(nèi)注射膠原蛋白，可以原位補(bǔ)充皮膚中的膠原蛋白，改善膚質(zhì)，減少靜態(tài)紋，改善皮膚松弛、增強(qiáng)皮膚彈性；同時(shí)刺激新的膠原蛋白合成及組織修復(fù)重塑；材料代謝后的氨基酸也可作為營養(yǎng)成分持續(xù)刺激成纖維細(xì)胞。目前市場上的膠原蛋白產(chǎn)品主要為動(dòng)物源性膠原蛋白。例如“雙美膚柔美”為豬皮中提取的膠原蛋白，“弗縵”為牛膠原。動(dòng)物源膠原蛋白從牛跟腱、豬皮、魚皮等組織中提取，存在免疫反應(yīng)和攜帶病毒的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，研究人員通過基因工程技術(shù)制備重組膠原蛋白。重組膠原蛋白是采用重組DNA技術(shù)，對編碼所需人膠原蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行遺傳操作和(或)修飾，利用質(zhì)粒或病毒載體將目的基因帶入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞(細(xì)胞、酵母或其他真核細(xì)胞等)中，表達(dá)并翻譯成膠原蛋白或類似膠原蛋白的多肽，經(jīng)過提取和純化等步驟制備而成。與動(dòng)物源性膠原蛋白相比，重組膠原蛋白具有水溶性好、免疫原性低、無交叉感染風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢。

中國專利CN?106215244?A提供了一種透明質(zhì)酸鈉的復(fù)方溶液及其糾正皮膚皺紋的應(yīng)用，是以透明質(zhì)酸鈉、L-肌肽、氨基酸和水溶性維生素為主要成分的復(fù)方溶液。該溶液以非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉為主，在皮膚中維持時(shí)間較短。透明質(zhì)酸和膠原蛋白均為皮膚的主要成分，但目前同時(shí)包含透明質(zhì)酸和膠原蛋白的注射制劑較少。中國專利CN?114874468?A提供了一種用于淚溝填充的透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠及其制備工藝，通過中、低透明質(zhì)酸鈉和重組膠原的物理混合制成，未進(jìn)行交聯(lián)，體系穩(wěn)定性差。

因此，開發(fā)一種維持時(shí)間長、改善皮膚狀態(tài)的透明質(zhì)酸鈉-重組膠原蛋白復(fù)合凝膠是本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容