[發明專利]裸花酸及其衍生物在制備腫瘤免疫治療增效劑中的應用

在審

• 申請號: 202310061636.6
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN115944631A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 蔣煜川
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61K39/395;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/16
• 代理公司: 廣州市諾豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44714
• 代理人: 許飛

本發明公開了裸花酸及其衍生物在制備腫瘤免疫治療增效劑中的應用。發明人研究發現，PD?1單抗可顯著抑制正常肝小鼠肝癌生長（腫瘤體積，腫重/肝重比等指標顯著減少），但對伴有慢性肝臟炎癥小鼠肝癌生長抑制不明顯（腫瘤體積，腫重/肝重比等指標差異不顯著）；裸花酸聯合PD?1單抗治療伴有慢性肝臟炎癥的小鼠肝癌模型，顯著抑制了伴有慢性肝臟炎癥小鼠肝癌的生長（腫瘤體積，腫重/肝重比等指標顯著減少），并且裸花酸顯著提高了PD?1單抗治療的應答率（有效率、只數/總只數等指標顯著增加）。裸花酸一種極具潛力的腫瘤免疫治療增效劑。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及裸花酸及其衍生物在制備免疫治療增效劑中的應用。

背景技術

目前，手術與介入治療是肝癌的主要治療手段，但相當一部分肝癌患者確診時已進入腫瘤晚期階段，失去治療機會。此外由于肝癌易轉移易復發的特性，手術與介入治療的效果也并不是非常理想。對于肝癌而言，化療、放療與靶向治療多作為輔助治療手段，實際應用有限。近年來，以PD-1單抗為代表的免疫治療藥物在肝癌臨床試驗中展示出巨大潛力，由于大部分肝癌合并有肝臟慢性炎癥，其免疫抑制環境導致PD-1單抗治療效果比其他實體瘤更差（有效率較低）。因此開發新的藥物治療策略，提高PD-1單抗的有效率，對治療慢性炎癥背景下的肝癌具有重要的意義。

球孢蟲草?(Cordyceps?bassiana)?是我國學者在長白山區域獲取的、以柞蠶蛹為寄主的一種蟲草，其無型性屬于球孢白僵菌。此類蟲草記載于《神農草本經》中，其具有熄風止痙、活血通絡、化痰散結等功效，是我國重要的傳統中藥。此外，目前我國已完善基于大米的人工培養技術，可獲得大量球孢蟲草的子實體。裸花酸(Nudifloric?Acid，1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic?acid?，CAS編號3719-45-7)

是從球孢蟲草分提取的天然產物，其化學結構式為?。?研究報道提示裸花酸可通過抑制NF-κB及AP-1通路，具有一定抗炎功能?(Suh?W,?Nam?G,?Yang?WS,?et?al.?Chemical?constituents?identified?from?fruit?body?of?Cordycepsbassiana?and?their?anti-inflammatory?activity[J].?Biomoleculestherapeutics,2017,?25(2):?165.)。裸花酸對腫瘤及肝癌的功效未見報道，我國裸花酸藥用資源豐富，探索其對PD-1單抗在肝癌療效中的影響、有助于提供符合我國國情的肝癌治療新策略。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的至少一個不足，提供裸花酸及其衍生物在制備腫瘤免疫治療增效劑中的應用。

本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供：

裸花酸及其衍生物在制備腫瘤免疫治療增效劑中的應用。

在一些應用的實例中，所述衍生物為裸花酸藥學上可接受的鹽。

在一些應用的實例中，所述腫瘤為伴有炎癥的腫瘤。

在一些應用的實例中，所述腫瘤為伴有慢性肝臟炎癥的肝癌。

在一些應用的實例中，所述腫瘤免疫治療為PD-1單抗免疫治療。

在一些應用的實例中，所述PD-1單抗為卡瑞利珠單抗。

本發明的第二個方面，提供：

一種組合物，包括對腫瘤具有治療作用的PD-1單抗、裸花酸或其衍生物。

在一些組合物的實例中，所述衍生物為裸花酸藥學上可接受的鹽。

在一些組合物的實例中，所述PD-1單抗為卡瑞利珠單抗。

在一些組合物的實例中，用于伴有慢性肝臟炎癥肝癌的治療。