[發(fā)明專利]一種局麻藥低分子量凝膠、脂質(zhì)體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310058222.8
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN116196266A
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發(fā)明（設計）人: 韓旻;譚鑫
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K47/28;A61K9/127;A61P23/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權代理有限公司 33224
• 代理人: 高燕

本發(fā)明公開了一種局麻藥低分子量凝膠、脂質(zhì)體及其制備方法，局麻藥低分子量凝膠的原料包括：局麻藥、膽汁酸鹽、水性溶劑或緩沖液；所述的局麻藥選自酰胺類局麻藥；所述的膽汁酸鹽選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、石膽酸鈉、熊膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、?；鞘懰徕c、甘氨牛磺膽酸鈉、甘氨鵝脫氧膽酸鈉、苯丙烷膽酸鈉、酪膽酸鈉、白膽酸鈉、膽酸二聚體、膽酸側鏈氨基酸偶聯(lián)物、膽酸側鏈PEG偶聯(lián)物和膽酸側鏈葡萄糖偶聯(lián)物中的至少一種。本發(fā)明的凝膠和脂質(zhì)體制備工藝簡單可控，可實現(xiàn)一次給藥后達到術后疼痛管理的目的。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種局麻藥低分子量凝膠、脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術

盡管不受歡迎，疼痛是手術不可避免的后果。據(jù)報道，多達80％的手術患者會出現(xiàn)急性術后疼痛，30％的患者在術后會出現(xiàn)劇烈疼痛。疼痛在手術后的前48小時內(nèi)最為嚴重。研究發(fā)現(xiàn)，術后較高的急性疼痛幾乎使中度慢性疼痛發(fā)展的幾率增加了兩倍，提高心臟和肺部并發(fā)癥的風險，不利于術后恢復。并且由于住院時間延長、計劃外再入院、后續(xù)慢性疼痛綜合征的出現(xiàn)，術后疼痛控制不佳會導致高昂的醫(yī)療費用以及死亡率的增加，是具有重大臨床、社會和經(jīng)濟影響的事件。術后疼痛管理市場研究報告顯示，術后疼痛管理市場規(guī)模在2020年價值315億美元，預計到2028年將達到480億美元，從2021年到2028年以5.4％的復合年增長率增長。

慢性疼痛被定義為持續(xù)超過6個月的任何疼痛，盡管國際疼痛指南推薦了治療方法，但超過60％的慢性疼痛患者沒有改善或反應不佳，并且經(jīng)常出現(xiàn)不良反應。而慢性疼痛機制復雜，在臨床實踐中確定疼痛背后的機制可能具有挑戰(zhàn)性或不可能。因此，對術后急性疼痛的有效管理將是預防慢性疼痛的最佳手段之一。事實上，持續(xù)時間少于1天的單次注射周圍神經(jīng)阻滯即可減少3個月和12個月的持續(xù)乳房切除術后疼痛。一直以來，阿片類藥物是緩解急性術后疼痛的金標準，尤其是中度或重度疼痛時。然而，它們?nèi)菀讓е履褪?、依賴和成癮，進一步引起顯著不良事件，包括但不限于呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、便秘、惡心和嘔吐。

阿片類藥物最小化策略包括使用無阿片類麻醉、區(qū)域麻醉技術、多模式非阿片類鎮(zhèn)痛藥和非藥物干預等(如早期實施物理治療和針刺)。用局麻藥(LA)浸潤手術部位是多模式鎮(zhèn)痛方案的重要環(huán)節(jié)。盡管局部麻醉藥具有極好的鎮(zhèn)痛效果(相比阿片藥物，全身不良反應少得多)，但在單次注射后作用持續(xù)時間相對較短，最長只可達12小時。若與各種佐劑(右美托咪定、可樂定，特別是地塞米松)聯(lián)用則可延長至24小時。這歸功于佐劑對局部血管收縮、對周圍神經(jīng)的直接影響或全身抗炎過程的啟動。但大多數(shù)佐劑只能延長鎮(zhèn)痛時間0-12h，最多(丁丙諾啡和地塞米松)也只能延長不到24h。不良反應發(fā)生的可能性隨著給予藥物增多而增多，許多佐劑可能會增加瘙癢，惡心/嘔吐，低血壓癥，心動過緩和鎮(zhèn)靜等副作用的發(fā)生率。連續(xù)周圍神經(jīng)阻滯是臨床上延長局麻藥鎮(zhèn)痛效力的重要手段，與單次注射局麻藥周圍神經(jīng)阻滯相比，疼痛緩解能力與硬膜外鎮(zhèn)痛相當，但血流動力學穩(wěn)定性有所改善。盡管超聲引導技術的發(fā)展使得導管現(xiàn)在能準確插入神經(jīng)旁，但外源的導管在插入人體后，總是會不可避免地出現(xiàn)導管相關機械神經(jīng)刺激、打結、遷移、阻塞或剪切、導管插入部位的液體泄漏或炎癥、細菌定植、輸液泵故障等問題。

因此，一次給藥即可達到與硬膜外鎮(zhèn)痛和神經(jīng)導管連續(xù)輸注同等鎮(zhèn)痛效力，且減少血藥濃度波動的局麻藥緩釋制劑是目前術后長效鎮(zhèn)痛領域的焦點。它不僅減少了導管、硬膜穿刺這些侵入性技術帶來的副作用和不良的患者依從性，并且通過減少給藥總劑量和給藥次數(shù)大大降低了局麻藥全身毒性發(fā)生的風險，在術后急性疼痛的控制、單次阻滯后的短暫但強烈的“灼燒感”反彈痛和術后更久的慢性疼痛的預防中占據(jù)了重要的地位。國內(nèi)外已有多項研究介紹了脂質(zhì)體，混懸液，包合物，凝膠，可注射液體聚合物，聚合物微粒等長效局麻藥制劑。在鎮(zhèn)痛效力上取得了一定進展，但還存在微球突釋嚴重，肌肉毒性較高；植入物生物相容性差，機械強度不足；水凝膠包封能力弱，降解緩慢；納米粒溶出過快等問題。