[發(fā)明專利]ASB17在制備用于預(yù)防或治療鼠疫傷寒沙門氏菌導致炎癥的藥物中的用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310041355.4
• 申請日: 2023-01-12
• 公開（公告）號: CN116236563A
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 萬品;譚巧茹;楊戈;張絲夢;李云艷;阮錦輝
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山病原微生物研究院
• 主分類號: A61K38/53
• 分類號: A61K38/53;A23L33/18;A61P31/04;A61P29/00
• 代理公司: 武漢同譽知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42320
• 代理人: 于福

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種ASB17在制備用于預(yù)防或治療鼠疫傷寒沙門氏菌導致炎癥的藥物中的用途，ASB17通過抑制NLRC4炎癥小體的激活起作用。ASB17通過抑制促炎因子pro?IL?1β的成熟和分泌起作用。本發(fā)明明確了ASB17在鼠疫傷寒沙門氏菌感染中的功能和機制，發(fā)現(xiàn)ASB17能夠在鼠疫傷寒沙門氏菌感染過程中抑制炎癥反應(yīng)。為揭示ASB17的新功能提供實驗依據(jù)，為開發(fā)新的抗病毒或抗炎靶點提供理論基礎(chǔ)。本發(fā)明闡明了ASB17抑制鼠疫沙門氏菌介導的NLRC4炎癥小體激活機制，為治療鼠疫傷寒沙門氏菌感染引起的相關(guān)疾病提供抗炎新蛋白。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種ASB17在制備用于預(yù)防或治療鼠疫傷寒沙門氏菌導致炎癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

鼠疫傷寒沙門氏菌屬革蘭氏陰性桿狀菌，是一種主要感染人類或動物的腸道病原體，當人或動物攝入了受污染的食物或水后，沙門氏菌到達腸上皮會引發(fā)嚴重的宿主炎癥反應(yīng)并導致胃腸道疾病。根據(jù)疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的信息，僅在美國，每年就報告了大約40,000例沙門氏菌病病例，由于缺乏診斷或許多較輕的病例未報告，實際數(shù)字據(jù)稱是30倍或更多。這種疾病主要在幼兒、老年人和免疫功能低下的患者中發(fā)現(xiàn)。在美國，每年導致400人因急性沙門氏菌病而死亡。此外，從2001年至2009年，在加拿大爆發(fā)的27起與農(nóng)產(chǎn)品有關(guān)的食源性疾病中，細菌感染引發(fā)的疫情占總病例的66％，而50％由沙門氏菌引起。現(xiàn)有技術(shù)表明，鼠疫傷寒沙門氏菌進入宿主與幾種促炎細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-8(IL-8)。

炎癥小體是先天免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。它在響應(yīng)外源性病原體或內(nèi)源性危險信號時會引發(fā)炎癥反應(yīng)。炎癥小體的激活導致caspase-1或caspase-11的激活，caspase-1/caspase-11可剪切促炎細胞因子，如IL-1β和IL-18，導致焦亡。目前研究比較多的經(jīng)典炎癥小體包括NLRP3,NLRP1b，NLRC4，AIM2和Pyrin炎癥小體。

NLRC4炎癥小體主要在淋巴組織，特別在髓系細胞中表達，但也在胃腸道，如非造血腸道細胞和肺上皮細胞中表達。因此，NLRC4炎癥小體可保護粘膜屏障，如肺、胃和腸，免受細菌侵襲。感染鼠疫傷寒沙門氏菌的NLRC4缺陷型巨噬細胞在激活Caspase-1和分泌IL-1β和IL-18的能力方面存在明顯缺陷。此外，在NLRC4缺陷型巨噬細胞中，鼠疫傷寒沙門氏菌誘導的巨噬細胞死亡也有所延遲。

NLRC4炎癥小體激活后誘導細胞焦亡，即與Caspase-1激活相關(guān)的細胞焦亡，激活的Caspase-1隨后剪切并激活proIL-1β和proIL-18，它們是參與宿主炎癥反應(yīng)的促炎性細胞因子。Caspase-1被激活后還能水解并激活一種被稱為Gasdermin-D的胞漿蛋白(GSDMD)，切割產(chǎn)生的N-末端片段隨后組裝成細胞質(zhì)膜孔。GSDMD的激活會導致細胞膜完整性的喪失，最終導致細胞死亡，即細胞焦亡。與細胞凋亡(經(jīng)典的程序性細胞死亡)不同，細胞焦亡會導致促炎性胞內(nèi)成分的溢出，如HMGB1蛋白，這也會在附近的宿主細胞中引起進一步的炎癥信號。沙門氏菌感染通過NLRC4激活Caspase-8依賴性途徑，誘導ASC-Caspase-8-Caspase-1炎癥小體復(fù)合物的形成，Caspase-8主要有助于促IL-1β的合成，但不影響NLRC4和Caspase-1驅(qū)動的細胞死亡。

ASB17含有兩個蛋白錨定重復(fù)結(jié)構(gòu)域(ANK)和一個細胞信號抑制因子盒子結(jié)構(gòu)域(SOCS)，是ASB家族成員之一。ASB家族成員在結(jié)構(gòu)上相似，都由N端不同數(shù)量的ANK結(jié)構(gòu)域和C端的一個SOCS盒構(gòu)成。ASB家族屬于SOCS超家族，該家族共有70多個成員，所有含SOCS盒的蛋白幾乎都能夠參與蛋白酶體介導的目標蛋白的泛素化降解。ASB家族蛋白通過靶向特定底物進行蛋白酶體降解來調(diào)節(jié)細胞因子信號傳導和幾種腫瘤相關(guān)途徑。