[發(fā)明專利]一種鹽酸左沙丁胺醇的拆分方法及其晶型A的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310016293.1
• 申請日: 2023-01-06
• 公開（公告）號: CN116003270A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發(fā)明（設計）人: 郭海偉;李添鏢;楊緒文;張綱;李韜;白楊;屈釗雄;朱建平;林婷婷;趙倩鈺;吳易武;趙雅文;胡雙華
• 申請（專利權）人: 湖南凱鉑生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/10;C07C215/60
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種鹽酸左沙丁胺醇的拆分方法和晶型A的制備方法，拆分方法包括以下步驟：沙丁胺醇和D?DBTA在甲醇/乙醇體系中發(fā)生拆分反應，得左沙丁胺醇D?DBTA鹽粗品；左沙丁胺醇D?DBTA鹽粗品通過甲醇/乙醇體系精制，得左沙丁胺醇D?DBTA鹽；左沙丁胺醇D?DBTA鹽與濃鹽酸在丙酮溶劑中進行成鹽，得到鹽酸左沙丁胺醇粗品。將上述得到的鹽酸左沙丁胺醇粗品溶清于純化水中后在低溫下加入稀鹽酸成鹽，再加入丙酮析晶得到A晶型。本發(fā)明的上述制備方法避免了使用毒害性大的溶劑作為反應溶劑，對環(huán)境更為友好；同時該路線不使用保護和脫保護試劑，以減少雜質引入，工藝簡單，整體收率較高（30%~40%）；所得左旋產物純度≥99.9%，ee值大于99.9%；較原研方法所得產品更加穩(wěn)定，可長期貯存。

技術領域

本發(fā)明屬于化合物制備領域，具體涉及一種鹽酸左沙丁胺醇的拆分方法及高純度，高穩(wěn)定性的鹽酸左沙丁胺醇晶型A的制備方法。

背景技術

鹽酸左沙丁胺醇(分子式C₁₃H₂₁NO₃·HCl，CAS?No.50293-90-8)，其化學名稱為(R)-α-[(叔丁胺基)甲基]-4-羥基間二甲苯-α,α′-二醇鹽酸鹽，具有如下式所示的結構：

沙丁胺醇是一種臨床應用較久，作用為廣泛證實的β₂受體激動劑，服用方便，局部刺激性小，安全性好，療效肯定。其氣管擴張作用較強，起效迅速，藥效持久，選擇性高，副作用小，在一般劑量下很少引起心跳加速或心律不正常等事件發(fā)生。由于左旋沙丁胺醇(R-(-)-Albuterol)的藥效是右旋沙丁胺醇的80倍，同時左旋沙丁胺醇在體內的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，所以與消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有療效更好、副作用更小、服用量更少等優(yōu)點。

在專利CN1927813A，外消旋沙丁胺醇與三氟化硼乙醚作脫水反應，得到含丙酮叉保護基的化合物I，再與拆分劑拆分得到有機酸鹽R構型的化合物II，化合物II在堿性溶液中水解除去有機酸得到R構型的化合物III，最后將HCl加入至化合物III溶液，脫去保護基，同時成鹽得到粗品，精制得到鹽酸左旋沙丁胺醇。該專利雖然原料易得，但使用乙醚溶液對人員安全危害大，并需要保護醇羥基，重結晶和精制工序較多，操作相對復雜。

專利WO2005113481公開了在甲醇中，使用D-二苯甲?；剖?D-DBTA)對外消旋沙丁胺醇進行拆分，在甲醇中進行重結晶，得左沙丁胺醇D-DBTA鹽；然后左沙丁胺醇D-DBTA鹽在甲醇和乙酸乙酯中形成混懸液，滴加鹽酸形成鹽酸左旋沙丁胺醇粗品；鹽酸左旋沙丁胺醇粗品在甲醇和乙酸乙酯的混合液中進行重結晶，得到鹽酸左旋沙丁胺醇。該方法中左沙丁胺醇D-DBTA鹽粗品和精制，都甲醇作為溶劑，需要升溫至60℃以上溶清，然后降溫析晶，由于沙丁胺醇結構上的羥基和酚羥基，在40℃以上時，易與醇類溶劑(如甲醇，乙醇)反應成醚形成雜質，后續(xù)難以除去，最終引入至鹽酸左沙丁胺醇中。鹽酸左沙丁胺醇的制備使用甲醇和乙酸乙酯的混合液作為溶劑，同樣易反應成醚形成雜質，導致得到的固體鹽酸左沙丁胺醇純度不高，且由于甲醇殘留溶劑的含量不易控制，易產生一系列降解雜質，導致產品穩(wěn)定性差，需要低溫或者冷凍儲存，以降低相關降解雜質的產生。

對于藥物左沙丁胺醇，晶型專利US?2005267216?A和CN?200580004737公開了鹽酸左沙丁胺醇的多晶型。而不同晶型可能會有理化性質的差異，進而可能會影響藥物在人體內的作用效果。藥物分子的多晶型現(xiàn)象可以通過X射線粉末衍射，紅外圖譜及熱分析等手段進行分析和確定。

對于藥物鹽酸左沙丁胺醇，化合物專利CN?200580004737中公開了鹽酸左沙丁胺醇A晶型的制備方法及其固態(tài)表征數(shù)據(jù)，如XRD、IR、DSC等。上述專利中的合成方法所得到的鹽酸左沙丁胺醇，缺點在于：使用溶劑為醇類，其使用的溶劑乙醇與沙丁胺醇的醇羥基反應產生雜質，產品純度較差，且穩(wěn)定性較差，進而需要昂貴的低溫儲藏與運輸條件，使用及運輸極不方便。