[發(fā)明專利]一種治療膽管癌藥物福巴替尼的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211700124.1
• 申請日: 2022-12-28
• 公開（公告）號: CN115785103A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設計）人: 程剛
• 申請（專利權(quán)）人: 北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京潤捷智誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11831
• 代理人: 安利霞

本發(fā)明公開了一種福巴替尼的合成方法，采用單一構(gòu)型(S)?3?(4?氨基?3?碘?1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶?1?基)四氫吡咯為起始原料，先進行丙烯酰基對接，再與起始原料1?乙炔基?3,5?二甲氧基苯進行偶聯(lián)反應，經(jīng)2步反應得到高純度福巴替尼。

發(fā)明領域

本發(fā)明屬于化學藥物領域，具體涉及一種膽管癌治療藥物福巴替尼的合成方法。

背景技術(shù)

膽管癌又被稱為“小癌王”，惡性程度和公認的“癌王”胰腺癌不相上下。通常情況下，膽管癌對放療和化療都不敏感，晚期一線化療(吉西他濱+順鉑)的中位總生存期僅約1年，二線化療(FOLFOX)的中位總生存期僅6.2個月。

膽管癌的治療極度依賴手術(shù)，大部分患者都會進行一次試探性的手術(shù)治療，除非已經(jīng)有明確的證據(jù)指出患者無法承受手術(shù)。膽管癌術(shù)后3年復發(fā)率高達驚人的85％，5年生存率僅約5％；而無法手術(shù)切除的患者境況更困難，5年生存率一度低至0。癌癥精準治療方案的問世，為膽管癌患者帶來打破困境的希望。

福巴替尼(Futibatinib)是一種激酶抑制劑，適用于治療先前治療過的、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌的成年患者，這些患者攜帶成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)基因融合或其他重排，這些構(gòu)成性的FGFR信號傳導可以支持惡性細胞的增殖和生存。

福巴替尼通過共價結(jié)合FGFR抑制FGFR磷酸化和下游信號傳導，包括FGFR融合/重排、擴增和突變，降低具有FGFR改變的癌細胞系的細胞活力。在具有激活FGFR基因改變的人類腫瘤的小鼠和大鼠異種移植模型中，福巴替尼顯示了抗腫瘤活性。

福巴替尼為高選擇性、不可逆的FGFR抑制劑，能口服，對于FGFR 1、2、3和4的小分子激酶均有較好的抑制效果，福巴替尼的IC₅₀值小于4nM。

福巴替尼的中文化學名稱：1-[(3S)-3-{4-氨基-3-[(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮，分子式：C₂₂H₂₂N₆O₃，分子量：418.45，CAS登記號:1448169-71-8，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)文件專利CN201380003870報道了福巴替尼合成路線如下：

該路線以4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯、(R)-N-Boc-3-毗咯烷醇、以及丙烯酰氯為原料經(jīng)4步反應得到福巴替尼，主要步驟如下：

步驟1：3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯在PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂、碘化亞銅催化下進行Sonogashira偶聯(lián)反應得到中間體1 3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

步驟2：(R)-N-Boc-3-毗咯烷醇與甲磺酰氯反應得到中間體2(R)-3-(甲基磺酰氧基)毗咯烷-1-羧酸叔丁酯；

步驟3：步驟1中獲得中間體1和步驟2中獲得的中間體2對接反應得到中間體3(S)-3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

步驟4：將步驟3中獲得中間體3先脫除Boc保護基，再與丙烯酰氯反應得到福巴替尼；

該路線路線較長，收率較低，具體路線如下：