[發(fā)明專利]一種制備藥物中間體的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211617698.2
• 申請日: 2022-12-15
• 公開（公告）號: CN115974725A
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 原晨光
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市祥根生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22;C12P13/00
• 代理公司: 無錫蘇元專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32471
• 代理人: 王清偉

本發(fā)明公開了一種制備藥物中間體的方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可用于制備LCZ?696的、收率高的LCZ?696中間體50?2的方法。本發(fā)明采用呋喃甲醛與甘氨酸甲酯鹽酸鹽作為起始物質(zhì)，經(jīng)過一系列反應(yīng)制備得到LCZ?696中間體50?2，本發(fā)明制備LCZ?696中間體50?2的過程中，至少分離出了5種中間體，并且各中間體均有較高的收率，得到的中間體1的單步收率高，中間體1的單步收率為36?47％，相應(yīng)提高了LCZ?696中間體50?2的總收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備藥物中間體的方法。

背景技術(shù)

LCZ?696是由諾華研發(fā)的一種腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制劑，于2015年7月上市的抗心衰重磅炸彈級新藥，是由6分子塞克比曲和6分子纈沙坦組成的一個鈉的超分子配合物，與鈉配位的氧配體來自于12個羧基和18個羰基，還有其中的13個水分子。LCZ696的結(jié)構(gòu)是靠復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)而穩(wěn)定存在的，在6個纈沙坦分子中，四唑環(huán)并不直接與鈉形成離子鍵，而是與塞克比曲中的NH-形成氫鍵；纈沙坦中的酰胺鍵與鈉離子結(jié)合。另外，四唑環(huán)還可以氫鍵與水分子結(jié)合，依次形成鈉離子的配位多面體。鈉離子的這種高效配位方式使得每個羰基和羧基氧都能跟鈉離子連接。LCZ?696顛覆了十幾年來一成不變的心力衰竭治療法則，其治療效果好。

LCZ?696中間體50-2是制備LCZ?696的重要中間體，本發(fā)明公開一種可以用于制備LCZ?696的LCZ?696中間體50-2的制備方法。

LCZ?696中間體50-2如式(1)所示：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種可用于制備LCZ?696的、收率高的LCZ?696中間體50-2的方法。

本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為：

一種制備LCZ?696中間體50-2的方法，包括：

由甘氨酸甲酯鹽酸鹽與呋喃甲醛反應(yīng)制備得到甘氨酸甲酯席夫堿；

由甘氨酸甲酯席夫堿與4-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)后經(jīng)鹽酸處理、蛋白酶處理得到中間體1；

中間體1與Boc酸酐反應(yīng)后，經(jīng)硼氫化鈉處理后，經(jīng)次氯酸鈉、溴化鈉、TEMPO氧化后，再與乙氧甲?；鶃喴一交追磻?yīng)，然后經(jīng)水解、還原得到LCZ?696中間體50-2；

所述LCZ?696中間體50-2如式(1)所示：

所述中間體1如式(2)所示：

優(yōu)選地，方法的合成路線為：

優(yōu)選地，方法中合成分離得到至少5種中間體。

優(yōu)選地，甘氨酸甲酯席夫堿與4-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)得到聯(lián)苯甲基甘氨酸甲酯席夫堿。

優(yōu)選地，甘氨酸甲酯鹽酸鹽與呋喃甲醛在甲苯中反應(yīng)生成甘氨酸甲酯席夫堿，甲苯中含有無水硫酸鎂和三乙胺。

優(yōu)選地，甘氨酸甲酯席夫堿與4-氯甲基聯(lián)苯在甲苯中反應(yīng)生成聯(lián)苯甲基甘氨酸甲酯席夫堿，甲苯中含有三乙胺和氫氧化鉀。

優(yōu)選地，蛋白酶為中性蛋白酶。

優(yōu)選地，甘氨酸甲酯鹽酸鹽與呋喃甲醛的摩爾使用量相同。

本發(fā)明公開了上述甘氨酸甲酯席夫堿在制備LCZ?696中的用途。

本發(fā)明公開了上述聯(lián)苯甲基甘氨酸甲酯席夫堿在制備LCZ?696中的用途。