[發明專利]TMEM 11基因和TMEM 11基因抑制劑的應用及產品

在審

• 申請號: 202211566704.6
• 申請日: 2022-12-07
• 公開（公告）號: CN115948410A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 王昆;陳鑫哲;劉翠云;李新敏
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12Q1/6888;A61K9/06;A61K31/7088;A61K45/00;A61K47/36;A61K47/42;A61P9/10
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 張金銘

本發明提供了一種TMEM?11基因和TMEM?11基因抑制劑的應用及產品，涉及生物技術領域。經發明人研究發現，從新生兒到成年發育期間，TMEM?11的mRNA和蛋白水平表達活性顯著升高，但成人心肌再生有限；抑制TMEM?11能夠顯著提高心肌細胞增殖標志物的表達量，因此，TMEM11在心肌細胞增殖調控中起重要作用。本發明提供的TMEM?11基因抑制劑可以作為心肌細胞增殖和再生修復的藥物，抑制TMEM?11的蛋白表達可以顯著增加心肌細胞數量，激活受損心肌組織修復，心肌細胞重新進入細胞周期以及增殖窗口期。TMEM?11基因表達的抑制的發現有效緩解了心肌梗死病人預后不良和心臟疾病治療的難題。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其是涉及一種TMEM?11基因和TMEM?11基因抑制劑的應用及產品。

背景技術

心血管疾病是全球死亡的主要原因，其發生與年齡高度相關，心力衰竭是死亡的主要原因。缺血性心臟病是一種全球性的疾病挑戰，是心肌細胞死亡或損傷的結果，最可能由心肌梗死引起。心肌梗死后，心功能受損，導致慢性心力衰竭。它是一種嚴重的心肌缺血綜合征，心臟供血阻塞，導致大量死亡和心肌細胞功能喪失。心肌梗死導致心臟功能細胞大量喪失，是誘發缺血性心臟病的基本病理過程。在過去，已經確定了調節心肌細胞死亡的復雜信號轉導過程，但仍缺乏新的治療方法。

現有成體心肌細胞(ACMs)的增殖是產生新心肌細胞的可行來源，為心肌梗死的治療提供了新的方向。剛出生的老鼠心臟在摘除心臟尖后再生的能力已經被證明，而成年老鼠的心臟自我更新的能力非常有限。成熟的心肌細胞可以通過去分化、增殖和再分化重新進入細胞周期，形成新的心肌細胞。研究表明，Hippo和Wnt信號通路在心肌細胞增殖中起重要作用。Hippo信號通路是一種常見的進化途徑，主要通過抑制轉錄共激活因子Yap的活性來限制其發育和繁殖。大量證據表明，許多蛋白質、microRNA和非編碼RNA控制著成年哺乳動物心肌細胞的增殖。Gp130作為Oncostatin?M(OSM)的共同受體，在心臟再生過程中被完全激活，可通過Src激活Yap，促進心肌細胞增殖。細胞外基質蛋白Agrin促進小鼠心臟再生。Mir-128和Mir-17-92是內源性CM增殖的關鍵調控因子。同樣，Mir302-367在心肌細胞增殖過程中起著至關重要的作用，足以誘導成體細胞增殖，促進心臟再生。此外，lncRNA還參與調節心肌細胞增殖和心臟修復，CPR是心肌細胞增殖的抑制因子。

線粒體是高度動態的細胞器，參與細胞周期、發育和形態變化等各種生理活動。心肌細胞的線粒體以三磷酸腺苷的形式產生大部分化學能，三磷酸腺苷是心臟收縮力和強大心臟功能所必需的。線粒體已成為心力衰竭(HF)和其他心血管疾病(CVD)發病和進展的中心因素，但目前還沒有治療線粒體功能障礙的方法。線粒體跨膜蛋白(mitochondrialtransmembraneprotein,TMEM)家族涉及某些重要的生理功能，主要包括自噬、凋亡、信號轉導途徑和質膜離子通道。在TMEM蛋白家族成員中，TMEM?45A6、TMEM?977和TMEM?1408在人類多形性膠質母細胞瘤中發現。TMEM家族作為通道，允許特定物質通過生物膜運輸。然而，許多蛋白質的生物學能力仍然不清楚，主要是因為這些蛋白質的提取和純化困難。這個家族的蛋白質可能是各種膜的組成部分，如線粒體、內質網、溶酶體和高爾基體膜。TMEM家族是癌癥中的一個重要群體。此外，一些蛋白質還作用于腫瘤抑制因子。其中一些被用作前兆生物標志物。例如，在腎癌中，一些具有預測內質網定位的TMEMs已被證明。下調TMEM?88基因可抑制心肌細胞分化，促進內皮細胞分化。TMEM?215是一種通過調節內皮細胞存活而參與血管生成的重要因素。