[發(fā)明專利]氟吶普拉贊中間體的后處理方法

在審

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• 申請日: 2022-11-29
• 公開（公告）號: CN115850238A
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發(fā)明（設計）人: 賀同慶;徐文輝;鄭忠輝;朱連博;吳輝;張富強
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;B01J20/24;C08B37/16
• 代理公司: 淄博啟智達知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 任永哲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種氟吶普拉贊中間體的后處理方法。氟吶普拉贊中間體粗品中先加入甲醇進行攪拌，再加入改性環(huán)糊精和水繼續(xù)攪拌，得到混合溶液；混合溶液減壓蒸餾回收甲醇，加入萃取劑進行萃取，得到有機相；有機相減壓蒸餾，得到濕品；濕品中加入混合溶劑和活性炭進行脫色，過濾，得到濾液；濾液降溫結(jié)晶，干燥，得到氟吶普拉贊中間體精品。本發(fā)明中4?(3?羥基苯氧基)苯甲酸改性的γ?環(huán)糊精可以對含氯有機雜質(zhì)進行富集吸附，使得含氯有機雜質(zhì)可以有效分離，制得的產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量低，純度可達99.99％以上，單個最大雜質(zhì)小于0.01％。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種氟吶普拉贊中間體的后處理方法。

背景技術

氟吶普拉贊，別名富馬酸沃諾拉贊，是一種新型鉀離子競爭性酸抑制劑，能夠在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K⁺對H⁺-K⁺-ATP酶的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強勁、持久的抑制胃酸分泌作用。與傳統(tǒng)的PPI相比，此類藥物抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸突破的產(chǎn)生，可用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎。

1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺作為制備氟吶普拉贊的關鍵中間體，其純度及雜質(zhì)含量極大的影響最終產(chǎn)品氟吶普拉贊的質(zhì)量。

中國專利CN104926790 A公開一種高純度Vonoprazan Fumarate化合物及其中間體、雜質(zhì)以及它們的制備方法，高純度的Vonoprazan Fumarate化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示，所述Vonoprazan Fumarate化合物的純度大于99.6％，其中式IV所示雜質(zhì)化合物的含量低于0.1％。高純度Vonoprazan Fumarate化合物的方法，包括步驟：1)將5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品溶于良性溶劑中，然后加入不良溶劑，析晶，得到精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述良性溶劑為鹵代烷烴，所述不良溶劑為C4-C7烷烴或石油醚；2)精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛與甲胺發(fā)生縮合反應，得到亞胺化合物；然后亞胺化合物在還原劑作用下發(fā)生還原-胺化反應，得到Vonoprazan游離堿；3)Vonoprazan游離堿與富馬酸發(fā)生成鹽反應，得到Vonoprazan Fumarate化合物。此專利中雖然通過選擇特定的制備條件提高了中間體化合物的純度并降低了雜質(zhì)含量，但其中間體化合物的純度提高程度及雜質(zhì)含量降低程度有限。

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中國專利CN106380464 A公開一種氟吶普拉贊關鍵中間體的制備方法，以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物Ⅱ為原料，在有機溶媒和碳酸氫銨存在下，與甲胺甲醇溶液進行縮合反應生成中間產(chǎn)物，然后中間產(chǎn)物經(jīng)催化氫化還原生成1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺化合物Ⅰ粗品，再經(jīng)過后處理得到化合物Ⅰ精品。后處理過程為用混合溶劑對化合物Ⅰ粗品進行重結(jié)晶，再經(jīng)過活性炭脫色、過濾、洗滌和干燥制得化合物Ⅰ精品。此專利中化合物Ⅰ粗品僅是采用簡單的重結(jié)晶進行純化，其化合物Ⅰ精品中的雜質(zhì)含量仍然較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種氟吶普拉贊中間體的后處理方法，操作簡便，制得的產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量低。

本發(fā)明所述的氟吶普拉贊中間體的后處理方法，包括如下步驟：

(1)氟吶普拉贊中間體粗品中先加入甲醇進行攪拌，再加入改性環(huán)糊精和水繼續(xù)攪拌，得到混合溶液；

(2)混合溶液減壓蒸餾回收甲醇，加入萃取劑進行萃取，得到有機相；有機相減壓蒸餾，得到濕品；