[發明專利]一種取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202211269508.2
• 申請日: 2022-10-18
• 公開（公告）號: CN116178345A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 吳俊軍;陸銀鎖;胡雪峰;肖瑛;宋澤楠;王劉林;胡浩;楊釗
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D498/08;C07D491/048;C07D491/107;C07D213/69;C07D413/14;A61P29/00;A61P19/02;A61K31/5377;A61K31/4545;A61K31/444;A61K31/5386;A61K31/496
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本申請屬于化學藥物技術領域，提供一種取代的嘧啶基?吡啶基?吡啶酮化合物及其制備方法與應用，具體涉及一種通式(I)所示的化合物，或其消旋體、或其異構體、或其可藥用的鹽，作為p38/MK2抑制劑，可以抑制細胞因子TNFα的產生，用于治療關節炎等疾病。

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，涉及一類取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物，或其異構體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，及其制備方法與應用。

背景技術

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化級聯反應傳遞和傳送外部刺激以產生對環境協調的細胞反應的保守的酶家族。MAPK是調節諸如基因表達、有絲分裂、分化及細胞存活/細胞凋亡的細胞活性的脯氨酸引導的絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶。迄今為止，已鑒定了四種不同類別的哺乳動物MAPK：細胞外信號傳導激酶(ERK1和ERK2)、c-jun?N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。

從生物學、細胞及活體角度進行的這種途徑的科學探究主要通過針對p38MAPK的性能良好的、選擇性小分子抑制劑的可得性來實現，所述小分子抑制劑靶向p38MAPK的α亞型及較小程度上靶向β亞型。p38αMAPK是參與免疫反應和炎癥反應的主要亞型。因此，它的功能對于在諸如巨噬細胞、單核細胞、滑膜細胞及內皮細胞的細胞中多種促炎性細胞因子的產生和活性是關鍵的，所述促炎性細胞因子包括TNFα、IL-1、IL-6及IL-8。p38MAPK還負責誘導關鍵的炎癥性酶，例如COX2和iNOS，它們分別是炎癥位點處類花生酸和一氧化氮的主要來源。此外，p38MAPK途徑調節基質金屬蛋白酶(MMP)的表達，所述基質金屬蛋白酶包括MMP2、MMP9及MMP13。

使用選擇性且有效的抑制劑已促進發現p38MAPK底物的若干家族，所述p38MAPK底物包括轉錄因子、MAPKAP激酶和其他酶。而MAPKAP激酶(MK2、MK-3及PRAK)被p38MAPK選擇性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化通過p38MAPK和ERK兩者催化。盡管由于沒有特異性抑制劑，底物的鑒定很困難，但RSKb的激活被認為在細胞存活中起作用。

一旦被p38MAPK磷酸化和激活，MK-2、MK-3和PRAK共有類似的底物特異性。所有的這些激酶能使小熱休克蛋白Hsp27磷酸化。研究已表明PRAK-和MK3-缺陷小鼠未對內毒素休克或脂多糖(LPS)誘導的細胞因子產生的降低顯示出任何耐受性。相比之下，MK-2-缺陷小鼠對內毒素休克和受損的炎癥反應以及諸如TNFα、IFNγ和IL-6的細胞因子產生的顯著降低顯示出耐受性。因此，p38/MK2軸(axis)對于調節促炎癥反應是特別必要和充足的。

利用p38:MK2相互作用以及使用MK2作為p38底物，發現顯示出感興趣性質的新的p38α抑制劑(Davidson等人)。該抑制劑通過防止MK2(Ki?app?300nM)的p38α依賴性磷酸化同時保留ATF2(Ki?app20uM)的p38α依賴性磷酸化來顯示底物選擇性。與阻斷所有p38底物的p38依賴性磷酸化的常規p38ATP競爭性抑制劑相比，這種新的抑制劑功能獨特。第二個獨立研究也描述了具有獨特機制性能的p38抑制劑。該工作顯示了選擇性抑制MK2的p38依賴性磷酸化的新的機制。不同于Davidson等人之前的研究，這些機制獨特的化合物與ATP相競爭且使p38/MK2復合物穩定。

綜上所述，這兩個研究清晰地證明了這樣的概念：使用小分子抑制劑可實現選擇性的p38/MK2軸阻滯。相對于常規的p38MAPK抑制劑，這些p38/MK2抑制劑在疾病的動物模型中或在人體臨床環境中應保留或增強效能且顯示出改善的安全特性。

發明內容

鑒于現有技術存在的問題，本申請提供一類取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物，或其異構體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，作為p38/MK2抑制劑，該化合物可以抑制細胞因子TNFα的產生，從而可以調節炎癥反應等相關疾病。