[發(fā)明專利]戈氏梭菌芽孢聯(lián)合帕博利珠單抗的應(yīng)用及治療結(jié)腸癌藥物和戈氏梭菌芽孢凍干粉制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211263904.4
• 申請日: 2021-10-09
• 公開（公告）號: CN115569193A
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王勇;朱紅;王丹;劉園園;王少鵬;徐興魯;姜圣彪;張蓉;鄭嘉輝;李曉楠;邢立超;邵石麗;楊冬霞;郜玉霞;韓停
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新創(chuàng)生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K35/742;A61K9/19;A61K9/08;A61K47/26;A61P35/00;C12N1/20;C12N1/04;C12R1/145
• 代理公司: 北京恒律知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11416
• 代理人: 任霜

本發(fā)明涉及戈氏梭菌聯(lián)合帕博利珠單抗在癌癥治療中的應(yīng)用和戈氏梭菌芽孢凍干粉制備方法。本發(fā)明提出了戈氏梭菌芽孢聯(lián)合帕博利珠單抗在制備治療結(jié)腸癌醫(yī)藥制品中的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)戈氏梭菌芽孢聯(lián)合帕博利珠單抗可以顯著提高抗結(jié)腸癌的療效，同時降低帕博利珠單抗的使用劑量，高效低毒。戈氏梭菌溶瘤可通過多種方式影響TME免疫原性，使TME從一個免疫抑制狀態(tài)變成免疫激活狀態(tài)，同時調(diào)節(jié)免疫抑制性TME，打破免疫耐受。在最佳組合條件下戈氏梭菌芽孢與帕博利珠單抗聯(lián)合約有20％小鼠腫瘤組織徹底清除，將PD?1抗體治療腫瘤患者的受益范圍擴(kuò)大，甚至對PD?1抗體治療失敗患者也有突出療效。

本申請是申請日為2021年10月09日、申請?zhí)枮?02111177854.3、發(fā)明名稱為《戈氏梭菌芽孢聯(lián)合PD-1抗體的應(yīng)用》的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及戈氏梭菌芽孢聯(lián)合帕博利珠單抗的應(yīng)用及治療結(jié)腸癌藥物和戈氏梭菌芽孢凍干粉制備方法，該治療結(jié)腸癌醫(yī)藥制品可顯著抑制結(jié)腸癌生長，增強(qiáng)PD-1抗體抗腫瘤效果。

背景技術(shù)

腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)是在腫瘤生長過程中，由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞(包括成纖維細(xì)胞、免疫、炎性細(xì)胞以及一些血管內(nèi)皮細(xì)胞等)和細(xì)胞外基質(zhì)以及浸潤在其中的生物分子等共同構(gòu)成局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。TME為腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲等提供了必要物質(zhì)基礎(chǔ)，調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等多種生物學(xué)行為。同時TME增加腫瘤耐藥性和耐輻射性，降低治療效果。TME內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要功能，其可通過多種機(jī)制，形成腫瘤局部免疫抑制。如何調(diào)控TME免疫治療策略，重塑積極的免疫微環(huán)境是抗腫瘤治療的重點和難點。

Pembrolizumab是一種PD-1抑制劑藥物，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，PD-1抗體臨床表現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果，包括對晚期轉(zhuǎn)移患者的持久治療效果。一般認(rèn)為，對免疫檢查點阻斷劑的敏感性取決于腫瘤新生抗原負(fù)荷以及腫瘤微環(huán)境(TME)中免疫細(xì)胞浸潤程度和組成。不幸的是，多數(shù)常見癌癥并未表現(xiàn)出大量的突變和免疫細(xì)胞浸潤，因此腫瘤對免疫檢查點抑制劑不敏感，響應(yīng)率低，僅20％患者使用有效。因此，開發(fā)能使這些腫瘤對免疫治療更敏感方法也是目前重點研究方向之一。

戈氏梭菌(Clostridium ghonii)為嚴(yán)格厭氧菌，具有趨腫瘤低氧特性，僅能定植在腫瘤乏氧區(qū)。戈氏梭菌溶瘤可募集大量免疫細(xì)胞向TME浸潤，包括樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的先天免疫細(xì)胞及CD3⁺T、CD4⁺T、CD8⁺T等特異性免疫細(xì)胞，改變TME中免疫細(xì)胞浸潤程度和組成。同時促進(jìn)腫瘤中TNF-α、IFN-γ、IL-6等細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)增強(qiáng)。可見，戈氏梭菌溶瘤可以通過多種方式影響TME免疫原性，使TME從一個免疫抑制狀態(tài)變成免疫激活狀態(tài)，打破免疫耐受，使得戈氏梭菌與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用高效抗腫瘤成為可能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供戈氏梭菌芽孢聯(lián)合PD-1抗體的應(yīng)用。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了戈氏梭菌芽孢聯(lián)合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)在制備治療結(jié)腸癌醫(yī)藥制品中的應(yīng)用，所述戈氏梭菌包括戈氏梭菌MW-DCG-LCv-26菌株或MW-DCG-HNCv-18菌株；

所述戈氏梭菌MW-DCG-LCv-26菌株保藏于澳大利亞國家計量研究院，菌株編號為V12/001486，所述MW-DCG-HNCv-18菌株保藏于澳大利亞國家計量研究院，菌株保藏號V12/001485；

所述帕博利珠單抗(Pembrolizumab)為PD-1抗體(Pembrolizumab)注射液。

優(yōu)選的，所述治療結(jié)腸癌醫(yī)藥制品中戈氏梭菌芽孢劑量為1×10⁷cfu/次；所述PD-1抗體(Pembrolizumab)注射液的劑量為0.2mg/次。