[發明專利]一種木脂素苷化合物及其衍生物在制備預防或治療高膽固醇癥藥物中的應用

在審

• 申請號: 202211247467.7
• 申請日: 2022-10-12
• 公開（公告）號: CN116173052A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 李佳;蔣昊文;張永梅;吳睿;顧姍姍;孫艷;孫承珠
• 申請（專利權）人: 國科大杭州高等研究院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P3/06
• 代理公司: 杭州凱知專利代理事務所(普通合伙) 33267
• 代理人: 金國棟

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及如式I所示的木脂素苷化合物styraxlignolide?D及其衍生物在制備預防或治療高膽固醇癥藥物中的應用。經實驗證實，本發明所述化合物能夠顯著抑制ACLY酶的活性，來降低膽固醇的生物合成。該化合物進一步有望開發為預防或治療高膽固醇癥的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及一種木脂素苷化合物及其衍生物在制備預防或治療高膽固醇癥中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括心肌梗死和缺血性中風，是全球發病和死亡的主要原因。一些研究表明，低密度脂蛋白膽固醇升高導致動脈粥樣硬化性心血管疾病。目前臨床用于治療高膽固醇血癥的首選藥物是他汀類和貝特類等藥物，他汀類藥物主要通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，使血清膽固醇清除增加，然而由于他汀類具有潛在的副作用，主要是肌病(橫紋肌溶解)和肝功能受損。貝特類可激活過氧化物酶增殖體激活受體，誘導脂蛋白酯酶表達，促進富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中甘油三酯水解，導致血漿極低密度脂蛋白減少，但在臨床上同樣也存在橫紋肌溶解和肝功能異常等的副作用。這些藥物的副作用極大限制了上述作用機制的降脂藥物臨床應用。隨著制藥工業不斷發展，盡管降低高膽固醇血癥的藥物不斷在更新，但是其他非他汀類藥物的效果較差，導致具有心血管疾病風險的患者依舊未能達到降低膽固醇的目標。

ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)是一種中心代謝酶，通過催化肝臟細胞/組織中檸檬酸鹽生成乙酰輔酶A，后者將進一步用于膽固醇和脂肪酸的生物合成。大量的研究表明，ACLY可以作為降低膽固醇和保護動脈粥樣硬化的一個有希望的治療靶點。2020年，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了貝培多酸(ETC-1002)在雜合子型家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的應用。這是首個FDA批準ACLY抑制劑，該藥物的臨床試驗結果為該靶點的成藥性提供了強有力的佐證。如何尋找能夠另一種效果較好的降低高膽固醇血癥的藥物是一個待解決課題。

木脂素苷化合物(Styraxlignolide?D)是一類廣泛分布于植物界的木脂素類天然產物，例如野茉莉、蕁麻、糙葉五加果實均可提取，目前針對該化合物藥理藥效學研究的工作較少。目前暫無該化合物在調控膽固醇生物合成的報道。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供一種木脂素苷化合物及其衍生物在制備預防或治療高膽固醇癥藥物中的應用。

本發明采用以下技術方案：

一種如式(I)所示木脂素苷化合物及其衍生物在制備預防或治療高膽固醇癥藥物中的用途應用：

進一步，所述衍生物包括藥學可接受的鹽、前藥、溶劑合物(優選水合物)、同位素體、或者，式(I)木脂素苷的苯環或環氧環上的氫被取代基R取代后的化合物，所述取代基R為甲基、乙基、Cl、Br、F、氨基、羥基、羧基或酯基。

進一步，所述式(I)所示化合物及其衍生物通過抑制ATP-檸檬酸裂解酶達到降低膽固醇的作用。

進一步，所述預防或治療高膽固醇癥藥物還包括藥學上可接受的輔料。根據本申請，可以將治療有效量的本發明化合物和藥學上允許的任意一種或多種輔料制成藥物組合物。

進一步，所述預防或治療高膽固醇癥藥物為片劑、膠囊劑、丸劑或注射劑為實施本發明的方法，所述化合物可通過口服、腸胃外、皮下、靜脈注射、吸入式噴霧或通過植入式貯存器等給藥。

本發明具有以下有益效果：

(1)通過體外分子水平和細胞水平的實驗表明，本發明的木脂素苷化合物，其可以通過抑制ACLY酶，來調控肝細胞膽固醇生物合成的作用，以降低肝細胞的膽固醇水平，體現降低膽固醇的生物活性。