[發明專利]血液癌癥的組合治療

在審

• 申請號: 202211230655.9
• 申請日: 2017-07-28
• 公開（公告）號: CN116327954A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 黃菲;J·J·魯斯布爾特;A·里佐
• 申請（專利權）人: 美國杰龍生物醫藥公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/635;A61K31/7125;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京龍雙利達知識產權代理有限公司 11329
• 代理人: 毛威;肖鸝

本發明涉及用于血液癌癥的組合治療。更具體地，端粒酶抑制劑和Bcl?2抑制劑的組合用于治療血液癌癥，包括AML。在某些實施例中，所述端粒酶抑制劑是伊美司他或伊美司他鈉，所述Bcl?2抑制劑是ABT?199。

本申請是申請日為2017年7月28日、中國申請號為201780048256.1、發明名稱為“血液癌癥的組合治療”的發明申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求美國臨時申請號62/370,018(2016年8月2日提交)、歐洲專利申請號16197293.0(2016年11月4日提交)和美國臨時申請號62/422,738(2016年11月16日)的優先權，各申請的全部內容通過引用并入本文。

序列表

本申請包含序列表，該序列表已經以ASCII格式電子提交，并且其全部內容通過引用并入本文。將2017年7月17日創建的所述ASCII拷貝命名為PRD3424WOPCT_SL.txt，大小為2,335字節。

技術領域

本文提供的公開內容涉及使用端粒酶抑制劑和Bcl-2抑制劑的組合治療血液癌癥。

背景技術

急性髓性白血病(AML)患者在診斷時具有有限的治療選擇；治療通常采取化療的形式，以迅速減少白血病細胞負荷。用于去除大量白細胞(正常和患病)的侵入性白細胞去除術可以與化療同時應用以暫時降低腫瘤細胞負荷。誘導期化療可能是成功的，但是，駐留在患者骨髓中的大多數健康細胞也被殺死，導致疾病并需要額外的緩解療法來抵御感染并增加白細胞計數。可以使用額外輪次的化療以試圖使患者處于緩解期；但復發是常見的。

端粒酶存在于所有癌癥類型的超過90％的腫瘤中；在正常健康組織中是缺乏的。伊美司他鈉(Imetelstat?sodium)是一種新型的一流端粒酶抑制劑，其是一種與人端粒酶RNA(hTR)模板區域互補的共價脂質化13-mer寡核苷酸(如下所示)。伊美司他鈉不通過反義機制起作用，因此缺乏這些療法常見的副作用。伊美司他鈉是伊美司他的鈉鹽(如下所示)：

除非另有說明或從上下文中清楚得知，否則以下對伊美司他的提及也包括其鹽。如上所述，伊美司他鈉特別是伊美司他的鈉鹽。

ABT-199/venetoclax(商品名Venclexta)是FDA批準的Bcl-2抑制劑，其用于患有dell7p的復發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。ABT-199也被稱為ABT?199、GDC0199、GDC-0199或RG7601。ABT-199的化學名稱為4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己烯-l-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[3-硝基-4-(環氧乙烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(Cas?No.1257044-40-8)。除非另有說明或從上下文中清楚得知，否則以下對ABT-199的提及還包括其藥學上可接受的鹽。然而，具體地，在實例中，ABT-199以游離堿形式使用。

以下以游離堿形式顯示的ABT-199對Bcl-2具高度特異性，不同于對相關Bel家族成員顯示親和力并誘導更大副作用的其他第一代抑制劑。Bcl-2的抑制阻斷由細胞DNA內的損傷或異常引起的促細胞凋亡信號，并最終通過胱天蛋白酶級聯反應導致治療細胞中的程序性細胞死亡，并通過內源途徑導致細胞凋亡。

發明內容

伊美司他鈉和ABT-199在AML細胞中的組合給藥為血液癌癥，特別是AML提供了新的治療。伊美司他鈉目前正在骨髓纖維化(MF)和骨髓發育不良綜合征(MDS)中用于臨床研究。ABT-199被FDA批準用于CLL，并且也正在AML中進行研究。

當組合施用時，這兩種藥劑可以促進癌細胞中的細胞凋亡。當組合施用時，這兩種藥劑可以治療有此需要的受試者的癌癥。