[發明專利]草烏甲素多晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211205169.1
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN115650917A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 劉珉宇;連敏玲;魏武;劉全海;董玉瓊;黃曉玲;鄧軼方;張玉榮;汪蓉;梁晨
• 申請（專利權）人: 上海品姍醫藥咨詢有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/439;A61P29/00;A61P25/30;A61P25/04
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 薛建強

本發明公開了一種草烏甲素晶型VI及其制備方法和應用，其制備簡單，具有良好的穩定性和更優的藥代動力學特性。與草烏甲素原料相比，根據本發明的草烏甲素的多晶型具有更低的毒性和更好的鎮痛效果，進一步提高了草烏甲素的應用前景。

本案是以申請號為2020106364524，申請日為2020年7月3日，名稱為《草烏甲素多晶型及其制備方法和應用》的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及草烏甲素制備技術領域，尤其涉及一種草烏甲素晶型VI及其制備方法和應用。

背景技術

草烏甲素(Bulleyaconitine A，CAS-RN為79592-91-9)是一種現代植物藥，由毛莨科烏頭屬植物滇西嘟拉中分離出來，屬于二萜雙酯型生物堿，是不同于烏頭堿、次烏頭堿的一種生物堿。該藥物無耐受性，無成癮性，可作為強效鎮痛藥和抗炎藥，具有中樞鎮痛和外用鎮痛的雙重藥理作用。目前，國家食品藥品監督管理總局(China Food and DrugAdministration，CFDA)已批準草烏甲素注射劑和片劑用于慢性疼痛及類風濕性關節炎的治療。臨床上，草烏甲素也已被廣泛用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、肌纖維炎、頸椎病、癌性疼痛及各種原因導致的慢性疼痛。

草烏甲素對炎癥和疼痛均有明顯的抑制作用。前列腺素PGE2是在致炎因子作用下產生，局部組織產生和釋放的具有致炎、致痛作用的炎癥介質，使局部血管通透性增加，進一步加重炎癥反應，并由此產生一系列的變化，例如：滑膜細胞和成纖維細胞增殖、血管新生、產生膠原酶等，使得骨和軟骨細胞被破壞。降低血清PGE2是草烏甲素的抗炎作用的機理之一，PGE2能激活外周痛覺感受器，傳遞痛覺信號。β-內啡肽是一種具有較強鎮痛作用的神經肽，草烏甲素的鎮痛作用可能與其拮抗腦內5-羥色胺(5-HT)，抑制PGE2釋放，從而解除對β-內啡肽的抑制有關。

同時，據文獻報道，草烏甲素可以直接誘導脊髓小膠質細胞強啡肽A的表達，從而表現出鎮痛作用，并且在脊髓后角的C-纖維突觸面顯示了對神經性疼痛的抑制作用，同時也證明了草烏甲素可以增強嗎啡的鎮痛作用，并抑制嗎啡的鎮痛耐受性，此外，草烏甲素還可抑制炎性趨化因子。

目前，關于草烏甲素的研究及應用還僅僅局限于抗炎鎮痛方面，例如：CN101468000公開了草烏甲素作為制備治療原發性紅斑肢痛癥藥物的應用；CN107245054A則公開了一種無定形草烏甲素化合物在制備治療由風濕或類風濕性關節炎引起的疼痛疾病的藥物中的用途；CN106943402A中的草烏甲素則用于制備防治骨質疏松或骨溶解的藥物。

本發明人的前期研究(CN110478350A)發現草烏甲素具有明顯抑制因毒品引發的自發活動癥狀的作用，表明草烏甲素及其衍生物在抑制藥物成癮性方面具有巨大的應用潛力。

然而，現有技術中關于草烏甲素的多晶型研究還相對較少，文獻報道中多有涉及通過諸如結晶，重結晶得到白色、無色透明的草烏甲素。但未見關于草烏甲素多晶型的XRPD報道。CN107245054A公開了一種無定形草烏甲素化合物，其溶解性和鎮痛效果略優于對照品。進一步開發其他多晶型及穩定性更好的無定形草烏甲素具有重要意義。

發明內容

本發明的一個方面涉及一種草烏甲素的穩定的多晶型形式。

本發明的另一個方面涉及草烏甲素的多晶型，其與已知的無定形形式相比，具有更好的穩定性或藥物動力學特性。

具體而言，本發明的第一個方面涉及一種草烏甲素的無定形形式，其XRPD圖基本如附圖1所示；優選地，其TGA和DSC圖基本如圖2所示。

根據本發明的另一個方面涉及草烏甲素的晶型I，其XRPD圖基本如附圖3所示。

優選地，所述晶型I的TGA和DSC圖基本如圖4所示。

根據本發明的另一個方面涉及草烏甲素的晶型VI，其XRPD圖基本如附圖5所示。