[發明專利]阿達帕林在制備抑制血小板功能的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202211088926.1
• 申請日: 2022-09-07
• 公開（公告）號: CN116036062A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 廖英男;劉奎;石磊
• 申請（專利權）人: 廈門大學附屬心血管病醫院
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P7/02
• 代理公司: 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222
• 代理人: 郭福利

本發明提供阿達帕林在制備抑制血小板功能的藥物中的應用，涉及醫藥技術領域。通過試驗發現阿達帕林對血小板聚集、鋪展和釋放等功能具有顯著的抑制作用，且可顯著抑制由三氯化鐵誘導的血栓的形成。本發明既發掘了阿達帕林的新用途，也為抑制血小板功能提供了新的靶點藥物和途徑。此外，本發明為血小板內可能存在的阿達帕林的新靶點研究提供基礎。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，且特別涉及阿達帕林在制備抑制血小板功能的藥物中的應用。

背景技術

在諸多疾病發展過程中，血小板發揮著不可或缺的作用。抗血小板療法作為動脈粥樣硬化性心血管疾病治療的基石在過去幾十年中得到了廣泛的研究。傳統的抑制血小板活化的治療靶點主要局限于環氧化酶-1、整合素αIIbβ3和P2Y12受體。目前，有幾種治療藥物可用于抑制血小板活化，如阿司匹林、阿昔單抗、氯吡格雷、坎格雷洛和替格瑞洛等。其中，阿司匹林和P2Y₁₂抑制劑是主要的藥物。從低劑量阿司匹林開始，其選擇性和不可逆地抑制環氧合酶-1的能力使其被廣泛用于心血管不良事件的一級和二級預防。通過meta分析評估阿司匹林在這方面的療效，尤其是在二級預防方面，分析結果表明阿司匹林在減少心血管事件方面具有顯著的療效。P2Y₁₂抑制劑可進一步抑制血小板活化，因而也可被用作單一療法或與阿司匹林聯合使用以預防不良心血管事件。其中，氯吡格雷是這類藥物中的代表。氯吡格雷作為前藥給藥可由細胞色素P(CYP)2C19轉化為活性代謝物，因此易受酶競爭的影響。與單獨服用阿司匹林相比，雙重抗血小板治療(DAPT)可能對急性輕微中風或短暫性腦缺血發作、已確診的心血管疾病和糖尿病患者有效，但會導致出血率增加。在等位基因CYP2C19功能喪失的情況下，接受氯吡格雷治療的患者可能面臨更高的主要心血管不良事件風險。P2Y₁₂基因多態性也可能增加氯吡格雷治療患者動脈粥樣硬化事件的發生率。

另外，GPIIb/IIIa是參與血小板活化的關鍵整合素之一。靜脈注射這些分子的抑制劑已被廣泛用于經皮冠狀動脈介入治療的隨機對照試驗，尤其是在患有急性冠狀動脈綜合征的高危人群中，使用糖蛋白抑制劑可降低發生心肌梗死或死亡的風險。但現有證據也表明，該抑制劑會顯著增加出血風險，從而導致高死亡率的出現。沃拉帕沙是一種新型藥物，作為一種競爭性、高親和力PAR-1抑制劑引入。它由CYP3A4代謝，主要通過糞便排泄。在III期試驗中，在有心肌梗死或外周動脈疾病的患者群體中觀察到了益處，但是會引起顱內出血風險。Caplacizumab最初標記為ALX-0081，是一種人源化納米體，可有效結合VWF的A1結構域，抑制GP1b/IX/V受體。其主要指標是對獲得性血栓性血小板減少性紫癜的治療，與其他抗血小板藥物相比，該藥物抑制血小板活化和粘附，具有相似的效力和更高的安全性。但在動脈粥樣硬化性疾病的背景下，卻需要更多的證據來驗證該藥物的可能適應癥。口服抗凝劑對血小板功能的作用仍存在爭議。現有的抗炎藥對抑制血小板活化的潛在作用一直是科學界感興趣的話題。從秋水仙堿開始，其作用機制涉及抑制核心炎癥介質，如IL-1和NLRP3炎性體。但在健康個體中使用秋水仙堿會導致血小板活化標記物減少，如P-選擇素和血小板中性粒細胞復合物，但對血小板聚集沒有任何影響。此外，在癌癥發生的病理過程中，血小板增多仍然是實體腫瘤患者預后不良的一個標志。實驗數據表明，降低血小板計數可降低腫瘤生長和轉移。基于血小板促進癌癥生長和轉移的機制，如果可以研發出降低血小板計數或血小板活化的藥物可能會減緩癌癥的進展并改善預后。因此，尋找抑制血小板功能的新靶點藥物具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供阿達帕林在制備抑制血小板功能的藥物中的應用，既發掘了阿達帕林的新用途，也為抑制血小板功能提供了新的靶點藥物和途徑。

本發明解決其技術問題是采用以下技術方案來實現的。

本發明提出阿達帕林在制備抑制血小板聚集藥物中的應用。

本發明提出阿達帕林在制備抑制血小板鋪展藥物中的應用。

本發明提出阿達帕林在制備抑制血小板釋放藥物中的應用。