[發明專利]用于防治動脈粥樣硬化及斑塊不穩定性的化合物及其應用

在審

• 申請號: 202211017371.1
• 申請日: 2022-08-23
• 公開（公告）號: CN115671097A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 毛承譽;李冬九;張俊峰;王長謙;周恩;陳侃
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61P9/10;A61L31/16
• 代理公司: 上海市海華永泰律師事務所 31302
• 代理人: 包文超

一種化合物，其能結合半乳糖凝集素?3(Gal?3)而抑制下游MAPK通路被激活，進而阻斷MAPK通路轉錄激活MMP9表達，達到用于預防和治療動脈粥樣硬化的目的，并能特異性地減輕動脈粥樣硬化病情的發生及發展并穩定動脈粥樣板塊纖維帽，改善粥樣硬化斑塊不穩定性。本發明的化合物針對Gal?3生物學作用具有更強的、高特異性的調控抑制作用，并且不干涉非相關通路，較傳統藥物的適用性更為廣泛，同時填補了目前對于動脈粥樣硬化斑塊纖維帽不穩定的對因治療仍然是空白的現狀。

技術領域

本發明涉及一種化合物的用途，尤其是涉及一種化合物，其具有預防和治療動脈粥樣硬化的作用，及其在制藥和含藥醫療器械中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是指動脈內膜有脂質等血液成分的沉積、平滑肌細胞增生和膠原纖維增多，形成粥糜樣含脂壞死病灶和血管壁硬化。動脈粥樣硬化的形成過程包括3個步驟：1.單核/巨噬細胞、平滑肌細胞的增生；2.平滑肌細胞合成和分泌結締組織成分，包括彈性纖維蛋白、膠原纖維蛋白和蛋白多糖；3.單核/巨噬細胞吞噬脂質(主要是游離膽固醇和膽固醇酯)并積聚于纖維膜下形成脂質核心(Circulationresearch.2018；123：1118-1120)。

其中單核/巨噬細胞在動脈粥樣硬化的形成、發展及脂質核心的擴大、導致斑塊纖維膜薄弱并增加斑塊不穩定性等機制上具有舉足輕重的影響作用。金屬蛋白酶fmatrixmetalloproteinase，MMPs)是巨噬細胞所釋放，在動脈粥樣硬化初期介導動脈內皮損傷，導致脂質沉積，平滑肌細胞增生；在病變過程中，巨噬細胞所釋放MMPs導致動脈粥樣斑塊纖維帽薄弱，進而在血流及外力沖擊下破裂，導致急性血栓形成發生臟器梗死。MMPs基本結構至少包括：前肽、信號肽和催化區這三個結構。在鋅離子主要在催化區結構域，是區別其他蛋白酶的重要結構域。根據結構和底物特異性的不同可將MMPs分為5類：間質膠原酶(主要為MMP1、MMP8和MMP13等)，明膠酶(主要為MMP2和MMP9)，基質分解素(主要為MMP3、MMP7和MMP10)，膜性金屬蛋白酶類(主要為MT-MMPs)以及未分類。其中明膠酶MMP9在動脈粥樣硬化的病理變化中的作用最為顯著(Advances in pharmacology(San Diego，Calif).2018；81：241-330)

MMP9在動脈粥樣硬化疾病的進展中的作用主要包括以下2方面：MMP9可降解細胞外基質、損傷血管內皮、使血管通透性增加進而導致低密度脂蛋白樣顆粒沉積在內皮下間隙生成氧化型低密度脂蛋白，被巨噬細胞吞噬從而形成泡沫細胞，而且MMP9引起血管舒縮反應異常和單核淋巴細胞遷入動脈內膜，單核細胞進入血管內膜成為巨噬細胞有利于AS的形成。此外，近來認為動脈硬化斑塊不穩定性與MMP9的增加，炎癥反應和免疫機制密切相關。不穩定斑塊的特征主要是纖維帽較薄、平滑肌細胞較少、炎性細胞多、脂類核心較大、斑塊內細胞凋亡增加、鈣化和基質重塑等。當外力作用于粥樣斑塊時，主要由斑塊的纖維帽承擔，而纖維帽的完整性及穩定性則由細胞外基質來維持，細胞外基質包括膠原纖維、糖多蛋白、彈性蛋白等組成，其中最主要的成分是膠原纖維，其主要由平滑肌細胞分泌合成、MMPs降解，維持動態平衡(Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej(Online).2011；65：16-27)。而當MMPs功能亢進，則纖維帽出現易損性，在外部壓力沖擊下容易破裂進而產生急性冠脈綜合癥(acute coronary syndrome，ACS)。大量研究發現，不穩定斑塊中MMPs活性及含量顯著升高，其中以MMP9陽性表達最顯著，而相反在穩定斑塊中，MMP9的表達則較低，而正常血管內皮中無MMP9的表達(Heart，lungcirculation.2013；22：399-411；Currentmolecular medicine.2013；13：1299-313；Stroke.2006；37：1923-32)