[發明專利]一種色氨酸修飾的富勒烯納米材料、其制備方法及在神經修復領域的應用

有效

• 申請號: 202210955206.4
• 申請日: 2022-08-10
• 公開（公告）號: CN115350284B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 王曉靜;李洪光;任海源;李金芮;夏雪;莊凱鵬;劉挺;張慶莉
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K47/54;A61K33/44;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/28;B82Y5/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發明具體涉及一種色氨酸修飾的富勒烯納米材料、其制備方法及在神經修復領域的應用。本發明提供了一種色氨酸修飾的富勒烯納米材料，將200ml的C₆₀NMP母液(濃度為1mg/ml)與200mg色氨酸在90℃的油浴鍋內反應一周，過濾滲析后得到所述色氨酸修飾的富勒烯納米材料。經驗證，色氨酸修飾后的富勒烯幾乎沒有細胞毒性，并且具有促進神經干細胞增殖及誘導神經干細胞向神經元分化的能力。與此同時，在腦缺血損傷的動物模型中也進行了證實。上述色氨酸修飾的富勒烯納米材料有望應用于腦神經損傷及退行性疾病的相關藥物的開發。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種色氨酸修飾的富勒烯納米材料、其制備方法及在神經修復領域的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

腦卒中是全球第二大死亡原因，每年約有550萬人因腦卒中死亡，它具有高發病率，高死亡率，高致殘率的特點。臨床上缺血性卒中的發病率遠高于出血性腦卒中，約占腦卒中總數的80％。近年來，腦卒中已經逐漸成為導致我國居民致殘、致死的首位原因，中老年發病率居高不下，除此之外，腦卒中年輕化的趨勢也愈發明顯。目前臨床上規定的有效治療窗時間為腦缺血發作后的4h內。美國食品藥品監督管理局(FDA)唯一批準上市用于治療腦卒中的藥物就是組織纖溶酶原激活劑，這是一種溶栓藥物，但這種藥物的使用條件有限，也無法減輕缺血性中風引起的神經功能缺損。

神經干細胞(neural stem cells,NSC)是一種能夠自我更新的多能細胞，可分化成多種神經元譜系的細胞：神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。成年神經干細胞可以被多種刺激物和疾病損傷過程激活，通過神經發生進行增殖和分化，以替代一些丟失或受損的神經細胞。目前研究表明，成年哺乳動物的神經發生主要存在于兩個區域：室管膜下區(SVZ)和海馬齒狀回區域(DG)。內源性神經干細胞的增殖、遷移、分化完全模擬胚胎時期神經系統的發育過程，而且內源性神經干細胞修復受損神經也不存在組織相容性問題，因此利用內源性神經發生的治療策略可能是治療神經疾病的理想選擇。此外，以往的研究表明，內源性神經干細胞往往遷移到梗死區，易于分化為星形膠質細胞以促進膠質瘢痕組織的形成，但這種分化方向無法產生修復受損大腦所必需的神經元。因此，如何有效的保護腦卒中后損傷部分的神經元，促進SVZ區神經干細胞增殖以及向神經元的定向分化對于治療腦卒中有非常重要的意義。

富勒烯是一種碳基納米顆粒，是碳原子的第三種同素異形體。富勒烯由于其獨特的物理結構使得富勒烯本身具有很強的清除超氧陰離子和羥基自由基的能力。多數中樞神經系統疾病，如阿爾茲海默癥，腦卒中等，在發病過程中均伴隨著體內氧化水平失衡，自由基過多進而破壞DNA，引起細胞膜不飽和脂肪酸的過氧化，破壞細胞完整性，進而加重病情。因此，將富勒烯衍生物應用于腦卒中，利用富勒烯衍生物的抗氧化能力和穿過血腦屏障的能力，可能會給腦卒中等疾病帶來新的治療策略，但富勒烯不溶于水的特性限制了其在生物醫學中的應用。

發明內容

針對目前的研究現狀，發明人發現，目前已發表的多數文獻中使用的富勒烯衍生物多是通過羥基或羧基修飾來改善富勒烯的水溶性。本發明聯想到采用活性基團對富勒烯進行修飾，色氨酸是一種必需氨基酸，能夠穩定情緒，促進睡眠，與此同時，色氨酸還可以促進體內血清素的產生，能夠有效減少焦慮和抑郁。此外，本發明提供了一種全新的氨基酸修飾的富勒烯納米材料的制備工藝，摒棄以往傳統的制備路線，去除了制備過程中需要用到的氫氧化鈉和具有毒性的四丁基氫氧化銨，得到了一種全新的毒性更低，生物相容性更高的富勒烯衍生物-色氨酸修飾的富勒烯。經驗證，修飾后的新型納米材料能夠促進體外培養的神經干細胞增殖，誘導神經干細胞分化成為神經元細胞，同時也可以促進體內神經干細胞的發生和分化，在神經發生和修復領域有望獲得廣泛的應用。

基于上述闡述，本發明提供以下技術方案