[發(fā)明專利]一種α-咔啉的制備方法及α-咔啉

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210934283.1
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115232127B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊修光;朱葉峰;吳忠凱;裴曉東;王凡;錢有軍;申保金;張玲;張倩倩
• 申請（專利權(quán)）人: 中鋼集團南京新材料研究院有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;B01J31/22
• 代理公司: 北京譜帆知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11944
• 代理人: 王芊雨

本發(fā)明涉及一種α?咔啉的制備方法及α?咔啉，屬于咔啉類衍生物的有機合成技術(shù)領(lǐng)域。步驟包括：以鄰二氯苯和2?氨基吡啶為原料，加入催化劑、配體、堿，經(jīng)C?N偶聯(lián)、分子內(nèi)C?H/C?X交叉偶聯(lián)串聯(lián)反應(yīng)，得到所述α?咔啉。其中催化劑為雙金屬催化體系，經(jīng)C?N偶聯(lián)和C?C偶聯(lián)串聯(lián)反應(yīng)得到產(chǎn)品α?咔啉，收率可達95％以上；反應(yīng)過程中鄰二氯苯既作為反應(yīng)底物也作為反應(yīng)溶劑，由于鄰二氯苯的沸點為179℃，產(chǎn)品α?咔啉沸點為373℃，通過減壓蒸餾可回收未反應(yīng)的鄰二氯苯，綠色環(huán)保。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于咔啉類衍生物的有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α-咔啉的制備方法及α-咔啉。

背景技術(shù)

咔啉衍生物是一類具有吡啶并吲哚結(jié)構(gòu)的三環(huán)雜芳胺類化合物，是具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等重要生物、藥理活性的含氮生物堿。根據(jù)吡啶氮原子位置不同，分為α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉和δ-咔啉類化合物。其中，α-咔啉類化合物具有優(yōu)良的抗病毒、抗癌和抗瘧原蟲活性，同時在抗抑郁、抗精神疾病、激酶抑制劑和治療心腦血管疾病中也有重要應(yīng)用。根據(jù)文獻報道，目前α-咔啉類化合物主要合成路線有以下幾種。

(一)3-(2-硝基苯基)吡啶經(jīng)分子內(nèi)硝基還原成環(huán)法制備α-咔啉。例如，2004年Jacqueline?H.Smitrovich等(Org.Lett.2004,6,533－535)報道了一種α-咔啉的合成方法；以3-(2-硝基苯基)吡啶為原料，在醋酸鈀/鄰菲羅啉催化體系、約5atm(5個標準大氣壓)一氧化碳氛圍、DMF中140℃反應(yīng)16小時，經(jīng)還原成環(huán)反應(yīng)得到α-咔啉，反應(yīng)式如下。

(二)稠合三氮唑經(jīng)分子內(nèi)脫氮、胺環(huán)化反應(yīng)制備α-咔啉。例如，2018年BuddhadebChattopadhyay等(J.Am.Chem.Soc.2018,140,8429－8433)報道了一種α-咔啉的合成方法；以8-苯基四唑并[1,5-a]吡啶為原料，在[Ir*CpCl₂]₂/AgSbF₆催化體系、苯中130℃反應(yīng)24小時，經(jīng)分子內(nèi)脫氮氣、轉(zhuǎn)胺環(huán)化得到α-咔啉，反應(yīng)式如下。

(三)2,3-二鹵代吡啶與芳胺經(jīng)分子間C-N偶聯(lián)、分子內(nèi)芳基化制備α-咔啉。例如，2009年Gregory?D.Cuny等(J.Org.Chem.2009,74,3152－3155)報道了一種α-咔啉的合成方法；以2,3-二氯吡啶或2,3-二溴吡啶和苯胺為原料，首先在醋酸鈀/三苯基膦催化體系、叔丁醇鈉作堿、鄰二甲苯中120℃反應(yīng)3小時，經(jīng)分子間C-N偶聯(lián)反應(yīng)得到3-溴/氯-N-苯基吡啶-2-胺中間體，再在醋酸鈀/三環(huán)己基膦氟硼酸鹽催化體系、DBU作堿、鄰二甲苯/N,N-二甲基苯胺中145℃反應(yīng)16小時，經(jīng)分子內(nèi)C-H/C-X偶聯(lián)關(guān)環(huán)芳基化反應(yīng)得到α-咔啉，反應(yīng)式如下。

但是上述合成路線均存在一定的問題，具體如下：路線(一)使用3-(2-硝基苯基)吡啶為起始原料，該原料不易得，價格昂貴；同時需要5個大氣壓的一氧化碳氛圍下反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本高、危險系數(shù)大；反應(yīng)副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物不易提純，極大限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用；路線(二)使用8-苯基四唑并[1,5-a]吡啶為起始原料，原料成本昂貴；采用[Ir*CpCl₂]₂/AgSbF₆的催化體系，且無法回收利用，造成生產(chǎn)本過高；路線(三)使用價格相對低廉的苯胺和2,3-二溴/氯吡啶作原料，原料成本低，經(jīng)濟性好，但該路線反應(yīng)操作復雜、反應(yīng)條件苛刻，需要變換反應(yīng)條件，實際操作不易控制；同時采用鄰二甲苯/N,N-二甲基苯胺混合溶劑，無法回收溶劑，環(huán)境問題突出，增加了反應(yīng)成本；此外，其反應(yīng)選擇性差、收率較低，造成生產(chǎn)成本偏高。