[發明專利]一種卡隆酸的制備方法

在審

• 申請號: 202210933921.8
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115477576A
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 張文靈;趙章啟;錢剛;王青遙;王鵬;劉國杰;冉波
• 申請（專利權）人: 杭州國瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C61/04;C07C67/347;C07C69/743
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 施雨婧

本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種卡隆酸的制備方法。本發明以大宗物料3,3?二甲基丙烯酸甲酯與氯乙酸甲酯為原料，反應得到關鍵中間體蒈酮酸二乙酯；然后通過水解反應得到卡隆酸。本發明工藝上創新性地合成關鍵三元環，方法操作簡單安全，物料便宜易得，反應條件溫和，具有工業化優勢。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種卡隆酸的制備方法。

背景技術

卡隆酸，又叫卡龍酸，原主要用于生產丙肝蛋白酶抑制劑，目前是合成3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋(PF-07321332)的重要中間體，伴隨著新冠疫情的發展，該藥物的市場需求量巨大，但目前合成卡隆酸的路線均存在一定技術缺陷。

卡隆酸的通用合成路線如下：

該路線起始物料為菊酸乙酯，生產廠家較少，價格較高，第一步采用高錳酸鉀氧化，工藝危險系數較高，大量含錳廢渣難以處理，造成環境污染。

CN102070575A公開了一種三步法合成卡隆酸的方法，第一步以甲基異丁烯甲酮為原料與(乙氧基羰基甲基)二甲基硫葉立德進行加成反應。其工藝相對復雜，原料價格相對偏高，且硫葉立德具有強烈刺激性氣味，工業化生產對環境影響較大，不符合環保要求。

由此可見，開發新的卡隆酸合成方法，以克服現有技術的缺陷，對于該藥物實現產業化具有十分重要的意義。

發明內容

為了克服現有技術中起始物料獲取成本高、生產工藝繁瑣且危險性高以及會造成環境污染的技術問題，本發明提出了一種卡隆酸的制備方法，物料便宜易得，反應條件溫和，工藝上創新性地合成關鍵三元環，具有工業化優勢，克服了現有技術中存在的技術問題。

本發明具體的技術方案為：

一種卡隆酸的制備方法，其特征是，包括以下步驟：在強堿條件下，由化合物I和化合物II 進行加成環化反應，得到化合物III，通過水解反應，合成卡隆酸；反應路線如下：

本發明的方法操作簡單安全，物料便宜易得，反應條件溫和，工藝上創新性地合成關鍵三元環，具有工業化優勢。

優選地，所述制備方法具體包括以下步驟：

(1)在反應容器中加入氯乙酸甲酯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯和溶劑，并加入強堿，攪拌均勻，進行加成環化反應，得到中間體蒈酮酸二乙酯，反應完畢，除去溶劑；反應路線如下：

強堿作用下，氯乙酸甲酯(Ⅱ)上α-碳失去質子，生成穩定碳負離子；接著與3,3-二甲基丙烯酸甲酯(Ⅰ)上碳碳雙鍵進行加成反應，得到新的碳負離子，其負電荷以分子內SN2機理進攻α-碳，氯離子離去，形成三元環結構。具體的反應機理如下所示：

(2)向所得物料中加入水，加熱進行水解反應，反應完畢，提取，得到白色固體卡隆酸；反應路線如下：

優選地，步驟(1)中，加成環化反應的溫度為-20～10℃。

更優選地，步驟(1)中，所述加成環化反應的溫度為-10～-0.5℃。

本發明團隊基于理論研究和實驗后發現，當反應溫度大于10℃時，副反應增加，氯乙酸甲酯(式II化合物)易與強堿發生副反應，產生式V化合物副產物。基于此，本發明將加成環化反應的溫度控制在-10～-0.5℃，能夠獲得較高的反應速率，同時控制減少副產物的形成，提高反應轉化率和產物純度。

其中，R為CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉。