[發明專利]一種氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202210933128.8
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115160330A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 李帥帥;丁占帥;胡方芝
• 申請（專利權）人: 青島農業大學
• 主分類號: C07D491/153
• 分類號: C07D491/153;A61P35/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P9/00;A61P25/08;A61P31/06;A61K31/407
• 代理公司: 青島鼎丞智佳知識產權代理事務所(普通合伙) 37277
• 代理人: 韓耀朋

本發明公開了一種氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類結構及其合成方法和應用。本發明提供了氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類結構。本發明提供了其合成方法，包括以下步驟：將含有氧化吲哚骨架的四元合成子與1,2?二(溴甲基)苯在溶劑中混合均勻，堿性條件下，在50～90℃條件下反應，然后向反應混合物中加入氫化鋁鋰繼續反應，反應后將混合物萃取，萃取濃縮后的有機相加入硅膠在溶劑中反應，制得氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類類化合物。本發明提供了一種藥物組合物。本發明還提供了氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類骨架在制備治療癌癥等藥物中的應用。本發明提供的一種高效合成氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類化合物的方法，首次通過[4+4]環化/擴環串聯反應實現了氧雜環壬烷并[4,5?b]吲哚類骨架的高效構建。

技術領域

本發明涉及藥物中間體及化學合成技術領域，特別涉及一種氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類結構及其合成方法和應用。

背景技術

氧雜環并吲哚結構廣泛存在于許多天然產物及藥物分子中，在醫藥、農藥方面具有重要的應用價值，例如消炎藥依托度酸，鎮痛藥培美酸。因此，氧雜環并吲哚結構的高效構建對藥物開發具有重要意義，近年來發展了一些方法來高效構建氧雜環并吲哚結構。

例如，2016年，中科院福建物構所的康強研究員團隊報道了吲哚連接的三氮唑底物在過渡金屬銠催化下的分子內環化反應，高效構建了吡喃并吲哚結構(Tetrahedron,2016,72,3014-3021)。

2019年，江蘇師范大學的石楓教授團隊報道了手性磷酸催化的吲哚2-甲醇與原位生成的亞甲基醌間的形式上[4+3]環加成反應，高效合成了氧雜七元環并吲哚結構(Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,8703-8708)。

氧雜八元環、氧雜九元環是許多天然產物的核心結構，目前氧雜八元環、氧雜九元環并吲哚結構的合成報道較少。氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類化合物結構目前還未有報道。因此，開發一種高效的合成氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類化合物的方法，對開發新型藥物，尤其是治療腫瘤、疼痛等疾病的藥物具有重要意義。

發明內容

本發明的目的旨在針對現有技術的不足，提供了一種具有生物活性的氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類結構及其合成方法和應用。本發明提供的氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類骨架將為藥物開發提供新的模型分子。本發明提供的氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類骨架的合成方法，操作簡單、高效實用，且所構建骨架中含有多種官能團，利于該骨架的后期合成應用。

本發明的技術方案是這樣實現的：

氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類骨架，其結構式如式1所示：

式1中，R¹為芐基、烯丙基、炔丙基、環丙甲基中任意一種；R²為烷基，式1所示的R²中所述烷基優選為碳原子數目為1～3的烷基；優選的，式1中，R²為甲基。

本發明涉及的化合物可以以一種或者多種立體異構體的形式存在。各種異構體包括互變異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體等。這些異構體以及這些異構體的混合物均在本發明的保護范圍內。

基于同一個發明構思，本發明還提供了氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類骨架的合成方法，本發明的合成工藝路線圖如圖1所示，包括以下步驟：

將含有氧化吲哚骨架的四元合成子與1,2-二(溴甲基)苯在溶劑中混合均勻，堿性條件下，在50～90℃條件下反應，然后向反應混合物中加入氫化鋁鋰繼續反應，反應后將混合物萃取，萃取濃縮后的有機相加入硅膠在溶劑中反應，制得氧雜環壬烷并[4,5-b]吲哚類化合物；