[發明專利]一種異喹啉衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202210926532.2
• 申請日: 2022-08-03
• 公開（公告）號: CN115197138A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 李先緯;劉百榕;龐駿揚;梁棋焮;梁玉瑤;霍延平
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D401/04;C07D471/04
• 代理公司: 武漢瑞創星知識產權代理事務所(普通合伙) 42274
• 代理人: 易濱

本專利申請公開了一種異喹啉衍生物的制備方法。該方法通過金屬催化劑催化的亞胺酯與苯乙烯的氧化Heck反應后C?N的還原消除得到異喹啉衍生物。這種方法具有高效、良好的化學選擇性，同時該方法僅使用簡單易得的亞胺酯與大眾化學品苯乙烯作為反應底物，步驟少、操作簡便。該制備方法具有良好的原子經濟性，且副產物為水，可以直接對底物進行修飾如引入藥物分子片段，進而合成多種藥物分子衍生物，具有一定的應用前景，更重要的是該制備方法能兼容強配位雜環，克服傳統強配位雜環導向優先性的問題，精準合成含強配位雜環的異喹啉衍生物，同時能直接在吡啶底物上進行反應得到吡啶并吡啶這種具有合成意義的分子。

技術領域

本專利申請涉及有機化合物合成技術領域，更具體地，涉及一種異喹啉衍生物的制備方法。

背景技術

異喹啉又稱苯并吡啶，異喹啉及其衍生物不僅是有機合成的重要骨架，而且還是一類重要的生物堿，廣泛的分布在毛莨科、防己科等各種植物類群中，總數有數千余種。如血根堿(Sanguinarine)、白屈菜紅堿(Chelerythrine)、小檗堿(Berberine)、黃連堿(Coptisine)等都具有異喹啉及其衍生物的骨架，而且其通常在體內外均具有抗腫瘤、抗病菌、抗病毒、酶抑制劑等藥理活性。由于異喹啉環的五號位或八號位易發生親電取代反應，一號位易發生親核取代反應，且也容易發生氧化還原反應，因此它不僅是許多化合物或生物活性分子的源泉，也是許多生物堿全合成的重要中間體。在自然資源不斷消耗而需求與日劇增的今天，雖然分離提取異喹啉類堿方法有很多種，但是分離提取的方法存在一定局限性，且它們在自然界存在的數量不能滿足人們的需要，因此高效、模塊化合成該類異喹啉衍生物具有良好的應用價值。

傳統合成異喹啉衍生物的方法主要體現在幾個人名反應：Pictet-Spengler環化反應、Bischler-Napieralski反應和Pomeranz-Fritsch反應，現它們仍是合成異喹啉衍生物的有效方法。但傳統的合成方法具有一定的局限性如反應條件苛刻，需要用到強酸試劑；合成步驟繁瑣，操作復雜，只有特定底物才能合成特定的異喹啉衍生物等。

專利申請內容

為克服上述現有技術存在的至少一個問題，本專利申請提供了一種異喹啉衍生物的制備方法：使用含氮底物的亞胺酯與苯乙烯在金屬催化劑的催化下實現碳氫鍵活化、氧化Heck反應，碳-氮鍵的還原消除反應，實現異喹啉分子骨架的快速構建。

為解決上述技術問題，本專利申請采用的技術方案是：

一種異喹啉衍生物的制備方法：在惰性溶劑中，且在金屬催化劑的作用下，將苯基亞胺酯化合物(式II)與苯乙烯化合物(式III)進行反應，得到異喹啉衍生物(式I)，反應方程式如下：

其中Ar為官能團取代的苯環或稠雜環類化合物，R¹為氫、三氟甲基、鹵素、羰基、酯基官能團或含吡啶、吡唑、吡嗪等強配位雜環。R²為氫、烷基、鹵素、乙酰氧基。

優選的，所述惰性溶劑為甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇中的一種或幾種。

優選的，所述金屬催化劑為：五甲基環戊二烯氯化銠二聚體、二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕中的任一種或其組合。

優選的，所述鹵離子攫取劑為六氟銻酸銀、雙三氟甲磺酰亞胺銀中的任一種或其組合。

優選的，所述氧化劑為醋酸銀、碳酸銀、醋酸銅中的任一種或幾種。

優選的，所述金屬催化劑用量是所述苯基亞胺酯化合物(式II)用量的2mol％。

優選的，所述反應在40～100℃下進行。

優選的，所述反應時間為12～24小時。