[發明專利]氟比洛芬衍生物及其在藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210895035.0
• 申請日: 2022-07-28
• 公開（公告）號: CN115677507A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 劉軍華;李澤華;肖文喜;王衡新;鄧俐麗;宋志林
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C69/96
• 分類號: C07C69/96;C07C217/08;C07C271/22;C07C229/28;C07C229/08;A61P29/00;A61P25/04;A61P25/00;A61P19/02;A61P19/00;A61P1/02;A61K31/265;A61K31/216;A61
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本發明屬于藥物化學領域，涉及一類氟比洛芬衍生物及其在藥物中的應用，以及包含這類化合物的藥物組合物及其在藥物中的應用。具體的，本發明提供了如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，代謝產物或鹽，以及包含這類化合物的藥物組合物及它們在藥物中的應用，Q?P?Z(I)。

技術領域

本發明屬藥物化學領域，具體涉及一類氟比洛芬衍生物、其制備方法、藥物組合物、立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝產物、鹽及其在制備治療和/或預防急慢性疼痛、神經性疼痛藥物中的用途。

背景技術

疼痛是一種復雜的生理心理活動，是“一種與組織損傷或潛在組織損傷相關聯的、不愉快的感覺和情緒體驗”，被認為是繼心率、血壓、脈搏、呼吸之外的第五大生命指征。急慢性疼痛是當今最為普遍的健康問題之一，是一種復雜的并且需要治療的疾病，據報道，在美國和歐洲，約有五分之一的人口面臨著這一病癥的折磨，在全球范圍內，慢性疼痛則具有12％～30％的流行率。疼痛如果得不到緩解，可能會引起或加重焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，還可使血壓升高、心動過速、血糖升高、免疫力下降……嚴重影響日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質量。因此，如何解決好這一病癥是擺在世界各國面前的一道棘手的難題。

神經性疼痛是神經科常見癥狀之一，此種疼痛是指在沒有外界刺激的條件下而感到的疼痛，又稱為自發痛。自發痛的種類很多，按病變的部位可分為周圍神經性痛和中樞神經性痛。病因不明者稱為原發性神經痛，有明確病因者稱繼發性(或癥狀性)神經痛。病變部位可在神經根、神經叢或神經干。常以病變所涉及的周圍神經來命名。

藥物治療是控制疼痛的基本方法，非甾體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs，NSAIDs)是臨床上常用的一種消炎鎮痛藥物。NSAIDs是一類不含有甾體結構的抗炎藥，自阿司匹林首次合成后，已有百余種上千個品牌上市，該類藥物具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解。

氟比洛芬(flurbiprofen)是臨床上廣泛使用的非甾體抗炎藥之一，是一種強效苯丙酸類解熱抗炎鎮痛藥，能抑制前列腺素合成環氧合酶而起止痛、抗炎及解熱作用，具有高效、低毒、耐受性好以及副作用小等優點。研究顯示，氟比洛芬為非選擇性COX抑制劑，對COX-1和COX-2均有抑制作用，且能抑制小膠質細胞過度激活，減輕神經系統炎癥反應。氟比洛芬的消炎和鎮痛作用分別為阿司匹林的250倍及50倍，口服吸收迅速，且毒性更低，是目前已知的丙酸類非甾體抗炎藥中作用最強的一種。但同樣，氟比洛芬存在著消化不良、惡心、腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應。

本發明研究開發一類氟比洛芬衍生物，具有新型化學結構，體內可快速轉化為氟比洛芬，具有多靶點作用，新化合物有潛力克服氟比洛芬口服存在的消化不良、惡心、腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應，而且在發揮氟比洛芬消炎、鎮痛作用的同時還可以用于預防/治療外周性神經疼痛，可以滿足迫切的臨床需求，具有良好的市場前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟比洛芬衍生化合物(I)、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體或其立體異構體，與現有藥物氟比洛芬相比，該類化合物有潛力克服氟比洛芬的胃腸道不良反應，具有多靶點作用，可用于制備治療和/或預防急慢性疼痛、神經性疼痛的藥物中的用途。

一方面，本發明提供式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝產物及其藥學上可接受的鹽：

Q-P-Z(I)；

其中，

Q為虛線表示鍵連接處；

P為

其中，R¹為C_1-10烷基，C_1-10烷基可任選的被羥基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基取代；