[發(fā)明專利]一種普拉克索昔萘酸鹽及其藥物緩釋制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210887647.5
• 申請日: 2022-07-26
• 公開（公告）號: CN115260119B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫迎基;王玉廣;邢曉燕;劉善奎;李鐵軍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東京衛(wèi)制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60;A61K31/428;A61K31/192;A61K9/00;A61K9/10;A61K45/06;A61P25/16
• 代理公司: 南京艾普利德知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發(fā)明公開了一種普拉克索昔萘酸鹽及其藥物緩釋制劑。本發(fā)明將普拉克索制成昔萘酸鹽后，降低了普拉克索鹽的溶解度，制成混懸液體制劑后，具有良好的緩釋效果，穩(wěn)定性好，適宜工藝大生產(chǎn)。不但解決了口服給藥不便的問題，還可以長時(shí)間維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種普拉克索昔萘酸鹽及其藥物緩釋制劑。

背景技術(shù)

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙。其特征為進(jìn)行性疾病，其影響運(yùn)動(dòng)并導(dǎo)致產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞的損失，引起手、臂、腿、頜和臉的震顫和/或四肢和軀干的強(qiáng)直或僵硬。主要癥狀包括肌肉僵硬運(yùn)動(dòng)緩慢、靜止震顫和姿勢不穩(wěn)定。

普拉克索分子式為C₁₁H₁₇N₃S，化學(xué)名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，其S(-)異構(gòu)體對多巴胺D2受體的親和力約是其R(+)異構(gòu)體的8-10倍，是外消旋體的2倍。普拉克索S(-)異構(gòu)體對帕金森病的治療效果也明顯優(yōu)于R(+)異構(gòu)體和外消旋體。普拉克索S(-)異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

普拉克索目前上市的主要是口服劑型，如普通速釋片及緩釋片。但是由于普拉克索的半衰期較短，且PD患者需要長期甚至終身服藥，同時(shí)PD患者伴隨的震顫、肌僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀使得口服給藥給PD患者及其護(hù)理人員帶來了嚴(yán)重的不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明對普拉克索鹽進(jìn)行了研究，意外發(fā)現(xiàn)普拉克索與昔萘酸成鹽后相對于其它酸式鹽水溶性顯著降低，制備成混懸劑注射劑，通過皮下和肌肉注射具有良好的緩釋效果，可以長時(shí)間維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

一種普拉克索昔萘酸鹽，具有如下結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明所述普拉克索昔萘酸鹽可采用如下方法制備而成：

將普拉克索溶于反應(yīng)溶劑中，室溫～60℃條件下加入昔萘酸進(jìn)行反應(yīng)(2～4h)，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，過濾分離得到晶體。

所述的反應(yīng)溶劑選自醇類、酮類、腈類、醚類、二氯甲烷、二甲亞砜中的一種或者幾種。

優(yōu)選的，所述的反應(yīng)溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、95％乙醇、異丙醇、苯甲醇、丙酮或乙腈。更優(yōu)選為無水乙醇。

所述制備方法普拉克索與昔萘酸的摩爾比為1:2。

進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種普拉克索的藥物緩釋制劑，采用本發(fā)明所述普拉克索昔萘酸鹽為藥物主要活性成分。

所述藥物緩釋制劑可以為膠囊劑、片劑、分散片、口服混懸液、混懸注射劑。

為了提高所述藥物制劑的順應(yīng)性，降低混懸液體制劑注射時(shí)帶來的不適感，所述藥物制劑還包括止痛劑，例如苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因中的一種或幾種。

本發(fā)明所述的混懸液體制劑，還包含潤濕劑、助懸劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述潤濕劑選自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一種或幾種；所述助懸劑選自PVP、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙二醇中的一種或幾種；所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、EDTA鈉鹽中的一種或幾種；所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖液、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液中的一種或幾種。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉和/或葡萄糖。