[發明專利]ZNF683作為免疫抑制靶點在誘導T細胞免疫耐受調控中的應用

在審

• 申請號: 202210839104.6
• 申請日: 2022-07-18
• 公開（公告）號: CN115595361A
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 黃曉軍;郭惠東;王碧霞;郭麗萍
• 申請（專利權）人: 北京大學人民醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11;A61K45/00;A61P39/06
• 代理公司: 北京格允知識產權代理有限公司 11609
• 代理人: 譚輝

本發明涉及ZNF683作為靶標在T細胞免疫耐受調控相關疾病的診斷或治療預后監測，以及治療方面的用途。特別的，本發明研究了ZNF683對人原代T細胞的調控作用，檢驗了ZNF683作為臨床移植后預后及治療GVHD靶點的可行性。

技術領域

本發明涉及基因的功能與應用領域，尤其涉及ZNF683作為靶標在T細胞免疫耐受調控相關疾病的診斷或治療預后監測，以及治療方面的用途。

背景技術

異基因造血干細胞移植(Allogenic hematopoietic stem celltransplantation，allo-HSCT)是治愈多種血液疾病的手段，例如侵襲性惡性血液腫瘤、骨髓異常增生癥等。一方面，allo-HSCT后重塑的免疫系統發揮移植物抗白血病(graft-versus-leukemia effects,GVL)、預防機會性細菌、病毒感染等作用，為受者提供強大的免疫保護。另一方面，allo-HSCT后由于同種異體反應性T細胞的存在可能引發急、慢性移植物抗宿主病的發生。國內外研究顯示：30％-60％患者異基因造血干細胞移植后發生II-IV級急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，14％患有嚴重(III-IV級)急性移植物抗宿主病，慢性GVHD發生率高達80％(Malard F,Huang X J,Sim J P Y.Treatmentand unmet needs in steroid-refractory acute graft-versus-host disease[J].Leukemia,2020,(5):1229-40。Blazar B R,Murphy W J,Abedi M.Advances in graft-versus-host disease biology and therapy[J].Nat Rev Immunol,2012,12(6):443-58。Ferrara J L,Levine J E,Reddy P,et al.Graft-versus-host disease[J].Lancet,2009,373(9674):1550-61)。

GVHD指由異基因供者細胞與受者組織發生反應導致的臨床綜合征，其生理過程主要是供者T細胞和炎癥細胞因子介導導致受者體內多器官組織損傷。而防治GVHD的關鍵是誘導allo-HSCT后T細胞的耐受。因此，探索異基因造血干細胞移植后誘導T細胞免疫耐受的關鍵調控分子，從而及時診斷和監測GVHD并進行適當的治療，乃至在GVHD發病前即可評估其患者風險來實現“預警預測”，是改善GVHD診療策略的關鍵科學問題。

在單倍型相合造血干細胞移植(haploidentical stem cell transplantation，haplo-HSCT)中，由于HLA不完全相合導致供體和宿主細胞的同種異體反應更為強烈，受者更可能發生GVHD、嚴重影響患者預后和生存質量。因此迫切需要探索單倍型相合造血干細胞移植后誘導免疫耐受從而減輕GVHD的關鍵調控分子。

ZNF683，又稱鋅指蛋白683，是一種轉錄因子，它介導了組織中多種T淋巴細胞的轉錄程序，包括組織中的記憶T細胞，NK細胞和NKT細胞。在胸腺和周圍T細胞、NKT細胞的分化中也起著重要作用。本發明的研究團隊前期研究結果中發現；在單倍型相合造血干細胞移植后形成免疫耐受的受者中，CD8效應T細胞(CD8 effector T,CD8 Teff)顯著擴增，并且高表達轉錄因子ZNF683。目前在人的原代T細胞中，對于ZNF683的研究局限于其表達水平的探究。既往研究表明ZNF683多表達于循環效應T細胞中，然而ZNF683對人原代T細胞的調控作用以及調控的具體分子機制尚未見報道。

因此，針對以上不足，本發明研究了ZNF683在人原代T細胞中的調控作用，并通過對調控作用的研究結論，提供了ZNF683的新用途。

發明內容

本發明研究ZNF683對人原代T細胞的調控作用，檢驗了ZNF683作為臨床移植后預后監測及治療GVHD靶點的可行性。