[發(fā)明專利]一種蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估方法、裝置

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210754951.2
• 申請日: 2022-06-30
• 公開（公告）號(hào): CN115273968B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 管佳威;張聞瀚;金慧玲;王浩博
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州力文所生物科技有限公司
• 主分類號(hào): G16B15/20
• 分類號(hào): G16B15/20;G16B5/20
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本發(fā)明公開了一種蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估方法、裝置，其技術(shù)方案要點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)描述序列恢復(fù)程度的esmif交叉熵?fù)p失和描述與真實(shí)結(jié)構(gòu)比較的結(jié)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估函數(shù)TMscore呈線性相關(guān)，通過計(jì)算預(yù)測序列的概率與基準(zhǔn)序列的交叉熵來判斷預(yù)測的結(jié)構(gòu)質(zhì)量。具體為：將基準(zhǔn)序列輸入到各種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型得到幾千或者幾萬種三維預(yù)測結(jié)構(gòu)。上述三維預(yù)測結(jié)構(gòu)也可以是手動(dòng)折疊氨基酸鏈得到，也可以是在預(yù)測模型輸出的三維預(yù)測結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上手動(dòng)微調(diào)得到。然后根據(jù)上述若干三維預(yù)測結(jié)構(gòu)反推回序列，根據(jù)反推回的序列與基準(zhǔn)序列的差距對三維預(yù)測結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性進(jìn)行判斷，從而得到最接近真實(shí)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估方法、裝置。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)是自然界中非常重要的生物分子。基于氨基酸序列直接預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，對現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大影響。是否能準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)對于蛋白質(zhì)功能的理解、設(shè)計(jì)具有新生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)以及研發(fā)新藥等方面均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，大量的蛋白質(zhì)氨基酸序列已經(jīng)通過基因組測序技術(shù)獲悉，目前測序分析得到的新的氨基酸序列的數(shù)量仍舊以爆炸式的速度增加，而實(shí)驗(yàn)確定的三維結(jié)構(gòu)數(shù)量的增長速度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于序列分析。目前主要的實(shí)驗(yàn)方法有?X?射線晶體學(xué)、核磁共振（NMR）和?冷凍電鏡（Cryo-EM）。這些現(xiàn)有的方法往往需要大量的時(shí)間和昂貴的資源。

結(jié)構(gòu)預(yù)測的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是從生成的三維結(jié)構(gòu)池中選擇最佳三維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，例如Rosetta、RosettaFold、AlphaFold2可以根據(jù)一條氨基酸序列預(yù)測出大量的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，但很難預(yù)測哪個(gè)結(jié)構(gòu)最接近原生結(jié)構(gòu)。因此，我們希望探索一種只需要輸入氨基酸序列即可獲得準(zhǔn)確度高的預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供一種不需要MSA即可得到準(zhǔn)確性高的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估方法：

S1，根據(jù)基準(zhǔn)序列預(yù)測得到若干預(yù)測結(jié)構(gòu)，所述基準(zhǔn)序列反映了已知的蛋白質(zhì)氨基酸序列的真實(shí)分布，所述預(yù)測結(jié)構(gòu)反映了預(yù)測的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。該預(yù)測結(jié)構(gòu)可以包括與蛋白質(zhì)的真實(shí)結(jié)構(gòu)相差較多的三維結(jié)構(gòu)，本發(fā)明對初始輸入的預(yù)測結(jié)構(gòu)的質(zhì)量要求較低；

S2，將若干所述預(yù)測結(jié)構(gòu)依次輸入Esm-if1模型中，得到與所述預(yù)測結(jié)構(gòu)一一對應(yīng)的預(yù)測序列，所述預(yù)測序列反映了預(yù)測的蛋白質(zhì)氨基酸序列中各個(gè)位點(diǎn)氨基酸的概率分布；

S3，依次計(jì)算所述預(yù)測序列與所述基準(zhǔn)序列的多分類交叉熵（CCE）得到esmif交叉熵?fù)p失，選擇最小的esmif交叉熵?fù)p失對應(yīng)的預(yù)測結(jié)構(gòu)作為最優(yōu)三維結(jié)構(gòu)。

作為優(yōu)選，所述基準(zhǔn)序列和所述預(yù)測序列均以矩陣的方式呈現(xiàn)，所述矩陣的第一維度表示序列位點(diǎn)位置信息，所述矩陣的第二維度表示氨基酸類別信息，

所述預(yù)測序列與所述基準(zhǔn)序列的多分類交叉熵的計(jì)算方法為：

其中，CCE為多分類交叉熵，N為蛋白質(zhì)氨基酸序列的長度，p為基準(zhǔn)序列中的每一個(gè)氨基酸以獨(dú)熱碼表示的概率分布，q為預(yù)測序列中的每個(gè)位點(diǎn)上氨基酸的概率分布，i為第一維度位點(diǎn)位置信息，j為第二維度氨基酸類別信息。獨(dú)熱碼是一種二進(jìn)制編碼方式，它的特點(diǎn)是，用來編碼這個(gè)數(shù)的N位bit中，有且只有一位是1，其余位全部為0。

作為優(yōu)選，所述預(yù)測結(jié)構(gòu)通過以下步驟得到：將所述基準(zhǔn)序列輸入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型得到或者手動(dòng)折疊氨基酸鏈得到或者在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型輸出的預(yù)測結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上手動(dòng)調(diào)整得到。

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的之二在于提供一種蛋白質(zhì)預(yù)測三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量評(píng)估裝置，包括：