[發(fā)明專利]一種部分氘代對(duì)苯二胺-d4及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210746137.6
• 申請(qǐng)日: 2022-06-28
• 公開（公告）號(hào): CN115073301B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉吉平;郁闖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 理道新材（北京）科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C209/68
• 分類號(hào): C07C209/68;C07C211/51;C07B59/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 申素霞

本發(fā)明屬于氘代材料合成技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種部分氘代對(duì)苯二胺?d4及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的部分氘代對(duì)苯二胺?d4，具有式I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的部分氘代對(duì)苯二胺?d4在應(yīng)用于制備氘代藥物時(shí)，相較于基于對(duì)苯二胺制備的藥物分子，基于部分氘代的對(duì)苯二胺?d4制備的藥物分子在增加療效、減少藥量、延長(zhǎng)作用時(shí)間、減少毒性反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，本發(fā)明提供的部分氘代對(duì)苯二胺?d4能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)氘代藥物分子的氘代位置的準(zhǔn)確控制。本發(fā)明提供的部分氘代對(duì)苯二胺?d4的制備方法操作簡(jiǎn)單，易于控制，操作安全性高，適合工業(yè)放大生產(chǎn)；而且，收率高，氘代率為95～98％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氘代材料合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種部分氘代對(duì)苯二胺-d4及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

自然界中氫元素有三個(gè)同位素，分別是氕(1H，H)、氘(2H，D)、氚(3H，T)。氕也就是平常所指的氫，其豐度高達(dá)99.984％。氘的原子核中比氫多了一個(gè)中子，其相對(duì)原子質(zhì)量是氫的2倍。氘不具有放射性，以氘代水(D₂O)的形式穩(wěn)定的存在于自然界中，豐度約為0.0156％。自1932年正式發(fā)現(xiàn)同位素氘以來(lái)，氘代藥物的研究便逐步發(fā)展起來(lái)。氘代藥物是把藥物分子上特定位點(diǎn)的氫原子用氘原子替代所獲得的藥物，當(dāng)涉及藥物代謝途徑的若干個(gè)氫原子被氘所取代時(shí)，能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間、減少給藥劑量、提高療效，并且減少毒性反應(yīng)。藥物在人體內(nèi)的代謝過(guò)程多經(jīng)由代謝酶，如細(xì)胞色素P450、單胺氧化酶和醛氧化酶等催化，轉(zhuǎn)化為一系列代謝產(chǎn)物。

作為一種最簡(jiǎn)單芳香二胺之一，對(duì)苯二胺是一種應(yīng)用廣泛的中間體，可用于制取多種偶氮染料、高分子聚合物等，這些制備的有機(jī)化合物被廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療。1984年，Kuniyasu(Kuniyasu?A,Toshio?T,Masaki?F.Preparation?of?phenylenediaminecompound,jps59130841a[P].1984.)以雷尼鎳為催化劑，在惰性有機(jī)溶液中加氫合成對(duì)苯二胺，該種方法對(duì)反應(yīng)介質(zhì)要求苛刻，同時(shí)反應(yīng)壓力的增加使得危險(xiǎn)性大大增加；1993年，傅啟明(傅啟民.年產(chǎn)20噸對(duì)苯二胺中間廠工藝設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)[J].安徽化工,1993(01):28-30.)采用鐵粉在酸性條件下還原對(duì)硝基苯胺制備對(duì)苯二胺，但是該種方法工藝路線長(zhǎng)，成本高，污染嚴(yán)重；2002年，單玉華(單玉華,鄔國(guó)英,魏科年,等.Hofmann降解法合成對(duì)苯二胺[J].江蘇石油化工學(xué)院學(xué)報(bào),2002,14(3):4.)以對(duì)苯二甲酸為起始原料，經(jīng)甲指化、氨解、Hofmann降解三步反應(yīng)合成對(duì)苯二胺，該種方法總收率較低僅為65％。由上述方法制備的對(duì)苯二胺均為非氘代的對(duì)苯二胺；即便制備氘代對(duì)苯二胺，也是氘代的苯環(huán)上的氫。事實(shí)上，部分氘代的對(duì)苯二胺可作為氘代醫(yī)藥分子的合成前驅(qū)體，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的氘代位置的準(zhǔn)確控制。而氨基氘代的對(duì)苯二胺的合成還未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種部分氘代對(duì)苯二胺-d4及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的部分氘代對(duì)苯二胺-d4在應(yīng)用于制備氘代藥物時(shí)，相較于基于對(duì)苯二胺制備的藥物分子，基于部分氘代的對(duì)苯二胺-d4制備的藥物分子在增加療效、減少藥量、延長(zhǎng)作用時(shí)間、減少毒性反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，本發(fā)明提供的部分氘代對(duì)苯二胺-d4能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)氘代藥物分子的氘代位置的準(zhǔn)確控制。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種部分氘代對(duì)苯二胺-d4，具有式I所示結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的部分氘代對(duì)苯二胺-d4的制備方法，包括以下步驟：

(1)將對(duì)苯二胺溶解于氘代溶劑中，得到對(duì)苯二胺溶液；

(2)在所述對(duì)苯二胺溶液中依次加入氘代試劑和催化劑，在保護(hù)氣氛下，進(jìn)行氘代反應(yīng)，得到氘代對(duì)苯二胺；

依次重復(fù)步驟(1)和(2)三次，得到所述部分氘代對(duì)苯二胺-d4。