[發(fā)明專利]一種低呋喃西林含量的呋喃妥因的制備方法

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• 申請日: 2022-06-28
• 公開（公告）號: CN115124518A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設計）人: 彭勇樂;趙玉山
• 申請（專利權）人: 北京云鵬鵬程醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 太原榮信德知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 14119
• 代理人: 彭富國

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術領域，更具體而言，涉及一種低呋喃西林含量的呋喃妥因的制備方法。具體步驟如下：將溶劑首次加入反應釜中，開啟攪拌，加入強堿和丙酮縮氨基脲，加熱保溫持續(xù)攪拌，反應完成后，將反應液降溫，把氯乙酸甲酯緩慢滴入反應液中，再次加入溶劑加熱保溫持續(xù)攪拌，反應完全后，向反應釜中加入純化水，攪拌靜置，收集下層丙酮縮氨基乙內酰脲水溶液；將純化水和鹽酸加入反應罐中，開啟攪拌，將S制得的丙酮縮氨基乙內酰脲水溶液加入反應罐中，開啟蒸汽，加熱反應液后加入濃鹽酸和5?硝基糠醛二乙酯，反應完成后降溫離心烘干，制得淡黃色至黃色呋喃妥因成品。本發(fā)明不使用重金屬催化劑，無高溫高壓反應，反應條件溫和。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術領域，更具體而言，涉及一種低呋喃西林含量的呋喃妥因的制備方法。

背景技術

呋喃妥因，英文名稱為Nitrofurantoin，化學名稱為1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亞甲基]氨基]-2，4-咪唑烷二酮，分子式：C₈H₆N₄O_5，分子量：238.16，結構式：

呋喃妥因制劑于1953年在美國上市，在20世紀70～80年代被廣泛地應用，是一個經(jīng)典的治療尿路感染的老藥。呋喃妥因在應用60多年的歷史中基本避免了耐藥問題，可以有效地用來治療急性下尿路感染、慢性尿路感染和預防導管相關的感染，可以作為預防經(jīng)尿道前列腺電切術感染的基礎藥物，并阻止再感染。其作用主要歸功于其在尿液中的高濃度和血漿的低濃度，有效的覆蓋革蘭氏陽性和陰性細菌，且很少有耐藥菌株的產(chǎn)生，而優(yōu)于其他的新藥。

呋喃西林是在呋喃妥因的制備過程中產(chǎn)生的一個主要的工藝雜質，在 CHP2020和USP43中規(guī)定了呋喃西林在呋喃妥因中的限度為≤0.01％，限度非常低，因此在呋喃妥因的制備過程中，尋求降低呋喃西林含量的方法尤為關鍵，而現(xiàn)有技術中制備的呋喃妥因收率在30％～60％，且呋喃西林含量較高。

中國專利文獻公開號為CN108069944A，專利名稱為《一種呋喃妥因的制備方法》公開了術技術方案：將鹽酸與純化水加入安裝反滲透膜反應裝置內，升溫至60℃～70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，維持80℃～85℃水解完全后，加入催化劑和適量氯化鈉固體，然后加入預熱至60℃～70℃的氨基乙內酰脲，加壓，維持溫度為90℃～95℃回流，保溫40min～60min，將反應產(chǎn)物用純化水洗滌至pH為6.0～8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃～95℃流動純化水洗滌 -定時間，得到成品呋喃妥因。雖然提高了收率，降低了呋喃西林含量，但其中使用了鐵、鎳催化劑，造成呋喃妥因成品中重金屬超標，存在藥物安全風險。

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術中存在的技術問題之一，為此，本發(fā)明的一個方面的目的在于，提供一種低呋喃西林含量的呋喃妥因的制備方法，其特征在于：所述制備方法具體步驟如下：

S1.將溶劑首次加入反應釜中，開啟攪拌，加入強堿和丙酮縮氨基脲，加熱保溫持續(xù)攪拌，反應完成后，將反應液降溫，把氯乙酸甲酯緩慢滴入反應液中，滴加完后，再次加入溶劑，加熱保溫持續(xù)攪拌，反應完全后，向反應釜中加入純化水，攪拌靜置，收集下層丙酮縮氨基乙內酰脲水溶液；

S2.將純化水和鹽酸加入反應罐中，開啟攪拌，將S1中制得的丙酮縮氨基乙內酰脲水溶液加入反應罐中，開啟蒸汽，常壓蒸除反應液中的低沸點物質，加熱反應液后加入濃鹽酸和5-硝基糠醛二乙酯，維持反應液溫度進行反應，反應完成后，降溫，離心，得到固體放入熱風循環(huán)烘箱烘干，制得淡黃色至黃色呋喃妥因成品。

優(yōu)選的，所述S1中溶劑為甲苯或二氯甲烷；所述強堿為氨基鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀或雙(三甲硅基)氨基鋰；所述溶劑首次加入質量與強堿和丙酮縮氨基脲質量和的比為2.0～2.6：1，溶劑首次加入質量與溶劑再次加入質量的比為7.0～7.6：1；所述丙酮縮氨基脲、強堿與氯乙酸甲酯的摩爾比為1： 2.4～2.6：1.4～1.6。