[發明專利]一種N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法

有效

• 申請號: 202210724661.3
• 申請日: 2022-06-24
• 公開（公告）號: CN115028670B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 何治堯;鄭業騰;邸相杰;馬翠翠;魏于全
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H15/10;C07H1/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 劉妮

本發明公開了一種N?乙?；?D?半乳糖胺三聚體前體的制備方法，該三聚體前體的制備中，其中化合物4的的制備方法是將化合物3、分子篩、反應溶劑加入反應器，保護氣充換氣3次，攪拌，先加入烯醇，然后緩慢滴入三氟甲磺酸三甲基硅酯，反應結束后用堿溶液淬滅反應，萃取分液洗滌、干燥、過濾等操作得到化合物4；化合物5的制備方法是將化合物4、有機溶劑加入反應器攪拌，將NaIO₄溶液緩慢加入反應液中，攪拌15分鐘，再加入RuCl₂，攪拌1小時，旋干制得。本發明解決了現有技術中生產工藝繁多，產物柱層析純化次數較多而收率較低的問題。本發明對GalNAc的生產工藝做了進一步的開發與更新。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種N-乙?；?D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法。

背景技術

去唾液酸糖蛋白受體主要表達在肝實質細胞的表面，對N-乙?；?D-半乳糖胺，尤其是N-乙?；?D-半乳糖胺(GalNAc)三聚體具有較高的親和力，將目標物質偶聯到N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體上面就可以將其靶向遞送到肝臟，以達到預防、診斷或治療相關疾病的目的。

2012年，Alnylam成功研發出了GalNAc共軛RNA遞送技術，并申請了專利(EP2880162B1)。作為靶頭的GalNAc能精準靶向肝細胞，RNA從內吞囊泡中的逃逸率也大幅提升，使得藥物的使用劑量降低，顯著提高藥物的安全性和有效性，同時其皮下長循環給藥是GalNAc的一個巨大優勢。此外，近年來有部分GalNAc共軛藥物獲得了上市批準。2019年11月，美國FDA批準Givosiran用于成人急性肝卟啉病的治療；2020年11月，lumasiran在美國獲批用于成人和兒科患者治療原發性高草酸尿癥1型；2020年12月，歐盟批準Inclisiran作為飲食控制的一種輔助手段，用于治療成人原發性高膽固醇血癥(雜合子家族性和非家族性)或混合型血脂異常。GalNAc除了偶聯siRNA外，還可以偶聯ASO、saRNA、miRNA、小分子化療藥物等，由此可見GalNAc在肝靶向遞送方面具有巨大的應用潛能。

作為遞送技術的靶頭，GalNAc的合成一直是一個非常復雜的過程，其中需要經過多次進行柱層析且收率較低。該靶頭的合成路線首次由Thazha等人于專利WO2014179620A1中提出，該專利中合成路線描述并不詳細，且化合物柱層析次數較多，且在最后終產品中使用制備液相作為純化方式，有著極高的生產成本。在隨后的一系列專利(WO2014205451A2、WO2015042447A1、WO2015168589A2、WO2015168618A3、WO2015168635A3、WO2015188194A1、WO2015200078A1、WO2016011123A1、WO2019053661A2)僅對GalNAc的結構進行了優化，但并未對其生產工藝進行進一步的開發與更新。

發明內容

本發明的目的是提供一種N-乙?；?D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，解決了現有技術中生產工藝繁多，產物柱層析次數較多而收率較低的問題。本發明對GalNAc的生產工藝做了進一步的開發與更新。

為了達到上述目的，一種N-乙?；?D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，該方法包含：

其中，n為2～6的整數，m為1～20的整數；

化合物4的制備方法是在室溫下將化合物3、分子篩、反應溶劑加入反應器，在惰性氣體氛圍下攪拌，先加入烯醇，然后緩慢滴入三氟甲磺酸三甲基硅酯，反應結束后用堿溶液淬滅反應，用有機溶劑萃取分液得到有機相，去除有機相中的溶劑，再用非極性有機溶劑重結晶，抽濾，得到濾餅為化合物4。