[發明專利]一種N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法

有效

• 申請號: 202210724661.3
• 申請日: 2022-06-24
• 公開（公告）號: CN115028670B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 何治堯;鄭業騰;邸相杰;馬翠翠;魏于全
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H15/10;C07H1/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 劉妮

1.一種N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，該方法包含：

其中，n為2～6的整數，m為1～20的整數；

其中，化合物4的制備方法是在室溫下將化合物3、分子篩、反應溶劑加入反應器，在惰性氣體氛圍下攪拌，先加入烯醇，然后緩慢滴入三氟甲磺酸三甲基硅酯，反應結束后用堿溶液淬滅反應，用有機溶劑萃取分液得到有機相，去除有機相中的溶劑，再用非極性有機溶劑重結晶，抽濾，得到濾餅為化合物4；

所述的反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中任意一種；所述的惰性氣體選自氮氣和氬氣中任意一種；所述的堿溶液選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鈉和乙醇鈉中任意一種；所述的非極性有機溶劑選自正戊烷、正己烷、環己烷、環戊烷、石油醚、正庚烷和四氫呋喃中任意一種或兩種以上；

其中，化合物5的制備方法是在室溫下將化合物4、有機溶劑加入反應器攪拌，緩慢加入NaIO₄溶液并攪拌，加入RuCl₂，攪拌，旋干制得化合物5；

其中，化合物9的制備方法是在室溫下將化合物8、化合物5溶解在反應溶劑中并攪拌，加入N-甲基咪唑與N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽，密封攪拌，反應結束后加入二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓旋干，柱層析純化，得到化合物9；

2.根據權利要求1所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，化合物11的制備方法，該方法包含：

在室溫下將烷二酸單芐基酯加入二甲基甲酰胺中，依次加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二異丙基乙胺，攪拌；加入化合物10，攪拌；減壓去除二甲基甲酰胺，用二氯甲烷分離出有機相，洗滌有機相，再用硫酸鈉干燥、過濾旋干，柱層析純化，得到化合物11；

3.根據權利要求1所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，化合物12的制備方法，該方法包含：

在室溫下將化合物11溶解在反應溶劑中，加入鈀炭，在氫氣氛圍中，攪拌，后處理得到化合物12；

其中，所述的反應溶劑為甲醇。

4.根據權利要求1-3中任意一項所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，n為4，m為9。

5.根據權利要求1所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，化合物3制備方法，該方法包含：

在室溫下將化合物2加入反應溶劑中溶解并攪拌，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯后升溫至40～65℃攪拌，再加入堿淬滅反應，將萃取后有機相干燥、過濾旋干，得到化合物3；

其中，所述的反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中任意一種；所述的堿淬滅反應中的堿選自丙二胺、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺，三仲丁基胺、三正戊基胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺中任意一種；

6.根據權利要求4所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，化合物2的制備方法，該方法包含：

在室溫下將化合物1加入溶劑中攪拌，加入乙酰化試劑與縛酸劑，攪拌，將反應液旋干，再加入重結晶溶劑，過濾，烘干，得到化合物2；

其中，所述的乙酰化試劑為醋酸酐；所述的縛酸劑選自醋酸鈉、三乙胺和異丙胺中任意一種；所述的重結晶溶劑選自一種C₁-C₁₀醇和多種C₁-C₁₀醇的混合液中任意一種。

7.根據權利要求1所述的N-乙酰基-D-半乳糖胺三聚體前體的制備方法，其特征在于，化合物7制備方法，該方法包含：

在室溫下惰性氣體中將化合物6溶解在反應溶劑中并攪拌，加入N-(叔丁氧基羰基)-1,3-丙二胺，將反應溫度降至0℃；在攪拌中加入1-羥基苯并三唑和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯然后逐滴加入N,N-二異丙基乙胺，將反應溫度緩慢升至室溫并繼續攪拌過夜；加入水，用有機溶劑萃取分離出有機相，依次用無機堿飽和溶液、水、酸的水溶液、水和飽和食鹽水洗滌有機相，再用無水硫酸鈉干燥、過濾旋干，得到化合物7；

其中，所述的惰性氣體選自氮氣和氬氣中任意一種；所述的反應溶劑選自乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環和1,2-二甲氧基乙烷中任意一種或兩種以上；所述的無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉，磷酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀和磷酸氫鉀中任意一種。