[發明專利]一種負載SN-38的鐵蛋白納米粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210677167.6
• 申請日: 2022-06-15
• 公開（公告）號: CN114886873B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 張瑜;楊冰燕;王飛;李迅;董亦馨
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/4745;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 南京禹為知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32272
• 代理人: 康偉

本發明公開了一種負載SN?38的鐵蛋白納米粒及其制備方法和應用，負載SN?38的鐵蛋白納米粒包括，負載物，所述負載物為7?乙基?10?羥基喜樹堿；以及，載體，所述載體為脯氨酸、丙氨酸、絲氨酸組成的含有10個氨基酸殘基的PAS10序列修飾的鐵蛋白。本發明提高了SN?38的水溶性、穩定性，并有效的延長藥物在血漿中的半衰期；此外，納米粒可以通過對腫瘤細胞轉鐵蛋白受體1的靶向性特異性地遞送藥物，最大程度的發揮SN?38的抗癌效果，為后續藥物靶向腫瘤細胞治療提供了非常好的載體模型，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤技術領域，具體涉及到一種負載SN-38的鐵蛋白納米粒及其制備方法和應用。

背景技術

喜樹堿是從喜樹皮和果實中提取的抗腫瘤植物藥,對胃腸道腫瘤和頭頸癌等有良好的療效，但會引發骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和嚴重出血等不良反應限制了其在臨床的進一步應用。7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)屬于喜樹堿類藥物，是已上市藥物伊立替康(CPT-11)的活性代謝產物，能抑制DNA拓撲異構酶，抑制DNA合成，并造成頻繁的DNA單鏈斷裂，具有廣譜的細胞毒性。與伊立替康相比，SN-38對多種癌細胞的功效高約100～1000倍，并且對包括結直腸癌，肺癌，肝癌、宮頸癌和卵巢癌在內的多種腫瘤具有抑制作用。由于SN-38存在E-內酯環閉環結構而極難溶于水，目前臨床使用的SN-38是經過堿化開環后溶于水的羧酸鹽注射液，但是其質量不穩定、開環后活性降低、體內半衰期短、代謝較快等缺陷嚴重影響療效。目前SN-38的納米遞送系統是研究較為廣泛的藥物制劑，既能解決SN-38的溶解性問題，又能保護藥物的內酯環結構，同時還能減少藥物用量，降低毒副作用和增強療效。主要包括SN-38聚合物納米粒、SN-38聚合物膠束、SN-38脂質納米粒等。盡管SN-38納米藥物的研究很多，但與多數難溶性抗腫瘤藥物類似，SN-38納米遞送系統仍面臨著缺乏靶向性、穩定性差、生物相容性低以及可能存在長期毒性等關鍵問題和挑戰。

蛋白質籠具有良好的穩定性、生物相容性和生物降解性，已廣泛應用于藥物傳遞和疫苗開發。其中，鐵蛋白是由24個蛋白亞基自組裝形成納米中空籠狀結構，該納米籠水溶性好、生物相容性強，體內穩定性佳，尺寸均一，且該鐵蛋白本身具有靶向性，可與腫瘤細胞中過量表達的轉鐵蛋白受體1(TfR1)特異性結合。然而，野生型的人重鏈鐵蛋白作為納米載藥系統依舊存在血液滯留時間較短和對藥物包封率較低兩大主要缺點。

發明內容

本部分的目的在于概述本發明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發明的范圍。

鑒于上述和/或現有技術中SN-38在臨床應用中存在的問題，提出了本發明。

本發明的其中一個目的是提供一種負載SN-38的N端修飾PAS10的鐵蛋白納米粒，有望實現在通過轉鐵蛋白受體1(TfR1)靶向腫瘤細胞遞送藥物的同時，有效地延長藥物在血漿中的半衰期，為后續選擇藥物遞送載體提供了非常好的模型，具有很好的應用前景。

為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：一種負載SN-38的N端修飾PAS10的鐵蛋白納米粒，包括，

負載物，所述負載物為7-乙基-10-羥基喜樹堿；以及，

載體，所述載體為脯氨酸、丙氨酸、絲氨酸組成的含有10個氨基酸殘基的PAS10序列修飾的鐵蛋白；

其中，所述PAS10的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示；

所述PAS10序列修飾的鐵蛋白的核苷酸序列如SEQ ID No.2所示。

作為本發明負載SN-38的N端修飾PAS10的鐵蛋白納米粒的一種優選方案，其中：所述鐵蛋白為人重鏈鐵蛋白。