[發明專利]一種組合物及其在制備治療和/或預防化療引起的惡心嘔吐的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210636022.1
• 申請日: 2022-06-07
• 公開（公告）號: CN114788837B
• 公開（公告）日: 2023-09-05
• 發明（設計）人: 陳廷濤;崔云龍;尚改雙;趙仕凡
• 申請（專利權）人: 青島東海藥業有限公司
• 主分類號: A61K35/742
• 分類號: A61K35/742;A61K45/06;A61P1/08;A61P35/00;A61K31/454;A61K33/243
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王歡

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉一種組合物及其在制備治療和/或預防化療引起的惡心嘔吐的藥物中的應用。本發明提供了酪酸梭菌和沙利度胺聯用在治療和/或預防化療引起的惡心嘔吐的藥物中的應用。經研究表明，酪酸梭菌和沙利度胺聯用降低了順鉑導致的CINV情況的發生可近乎完全消除CINV副作用，而且明顯增強了順鉑抗癌藥物對于腫瘤的藥物治療效果，相比于對照組，腫瘤的數量和大小都明顯減少。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種組合物及其在制備治療和/或預防化療引起的惡心嘔吐的藥物中的應用。

背景技術

結直腸癌(CRC)是世界上第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的常見原因之一。全世界每年有120多萬病人被診斷為結直腸癌(CRC)，其中大約50％的人死于該疾病，成為一個嚴重的健康問題。晚期結直腸癌的系統治療通常包括手術治療、放療、化療和生物藥物療法，其中化療方案應用最為廣泛。用于化療的藥物通常可以抑制癌細胞的生長增殖，甚至能夠殺死癌細胞，臨床上由兩種或三種化療藥物組成的一線化療方案(即氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康)顯著提高了晚期疾病患者的生存率。然而化療藥物的作用是非特異性的，其殺死癌細胞的同時，也會對正常的細胞，尤其是快速增殖的胃腸道黏膜上皮細胞造成傷害，從而引起嚴重的胃腸道毒副反應，其中惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘及腹痛腹脹等癥狀最為常見。

化療導致的惡心嘔吐(CINV)是化療后由神經遞質(多巴胺、5-羥色胺、組胺、乙酰膽堿和P物質)刺激嘔吐中心或化學受體觸發區受體引起的。如果不做任何處理加以預防，CINV的發生率高達70-80％。不受控制的CINV會降低患者的生活質量，并可能導致患者過早停止化療。當前最常見的治療方法是四種藥物組合治療，包括NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和奧氮平。然而，60-80％的患者在接受這些藥物的同時仍會出現CINV，且目前這些針對CINV治療的藥物價格昂貴，也在一定程度上限制了其臨床使用。沙利度胺(THD)是谷氨酸的一種衍生物，最初被用作鎮靜劑來治療妊娠嘔吐，但由于其對胎兒有嚴重副作用而引起患者警示。因此，尋找一種高效改善結直腸癌化療導致的惡心嘔吐藥物成為一種亟待解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種組合物及其在制備治療和/或預防化療引起的惡心嘔吐的藥物中的應用。本發明將酪酸梭菌和沙利度胺聯用，能夠有效地預防和治療結直腸癌順鉑化療導致的惡心嘔吐，而且明顯增強了順鉑抗癌藥物對于腫瘤的藥物治療效果，相比于對照組，腫瘤的數量和大小都明顯減少。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了酪酸梭菌和沙利度胺聯用在制備治療和/或預防腫瘤放化療引起的嘔吐惡心的藥物中的應用。

本發明中，所述腫瘤腫瘤包括結直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、喉癌、食道癌、淋巴癌中的至少一種。一些具體實施例中，所述腫瘤為結直腸癌。

本發明中，所述治療和/或預防放化療引起的嘔吐惡心包括：抑制神經遞質5-HT、SP的表達水平、抑制腦最后區受體5-HT₃R和NK-1受體激活、改善腸道炎癥、調節腸道菌群中的至少一種。

化療導致的惡心嘔吐和大腦內神經遞質的異常上調密切相關。本發明通過ELISA和q-PCR方法檢測了各組小鼠大腦內神經遞質5-HT和P物質(SP)表達量。結果顯示，與空白對照組相比，結直腸癌小鼠大腦內神經遞質輕微提高，而在順鉑化療后5-HT和SP表達量顯著升高，沙利度胺和酪酸梭菌預防的小鼠5-HT和SP表達量顯著降低，表明沙利度胺和酪酸梭菌通過減少順鉑誘導的大腦神經遞質增加而緩解嘔吐。

本發明進一步通過免疫組織化學染色檢測了小鼠腦部最后區的神經遞質受體5-HT3R和NK-1R表達，結果顯示，結直腸癌組和對照組小鼠表達量無差異且較少，而順鉑化療后的小鼠則表達異常增多，沙利度胺聯合酪酸梭菌預防能使其表達明顯減少，表明沙利度胺聯合酪酸梭菌通過減少小鼠最后區5-HT3R和NK-1R異常表達而緩解嘔吐的程度。