[發(fā)明專利]一種6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210631484.4
• 申請日: 2022-06-06
• 公開（公告）號: CN114805189A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設計）人: 吳冬冬;郭立濤;崔寧寧
• 申請（專利權）人: 山東百啟生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 濟南克雷姆專利代理事務所(普通合伙) 37279
• 代理人: 楊婷

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術領域，具體涉及一種6?氟?3?碘?2?甲氧基吡啶的制備方法，本發(fā)明在負壓條件下，向2，2，6，6?四甲基哌啶的THF溶液中滴加正丁基鋰的正己烷溶液，然后降溫緩慢滴加2?氟?6?甲氧基吡啶的THF溶液以及碘的THF溶液，經(jīng)后處理，得到6?氟?3?碘?2?甲氧基吡啶。本發(fā)明提供了一種高收率、高選擇性合成6?氟?3?碘?2?甲氧基吡啶的方法，彌補了市場空白，解決合成成本問題，簡化了后處理操作和純化方法。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術領域，具體涉及一種6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制備方法。

背景技術

1-[(3R,4S)-4-氰基四氫吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-氨基]吡唑-4-甲酰胺是選擇性Janus激酶(JAK)抑制劑，因此可用于治療JAK介導的疾病，例如抗癌、抗病毒等。而6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶可作為一個合成此類化合物關鍵中間體，且可進行此類化合物的衍生，為抗病毒、抗癌藥的研發(fā)提供更多的衍生化合物。現(xiàn)市面產(chǎn)品僅有極少量供應，且目前常用的合成方法收率較低，選擇性較差，純化方法耗時耗力，合成成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提出了一種6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制備方法，彌補了市場空白，提供產(chǎn)品供抗癌、抗炎藥物研發(fā)和生產(chǎn).

本發(fā)明所述的一種6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制備方法，其反應路線為：

其具體步驟為：

(1)將反應瓶抽負壓至-0.07Mpa到-0.06Mpa，用氮氣破真空，重復循環(huán)三次；后將反應瓶抽負壓至-0.06Mpa到-0.05Mpa；

(2)將2，2，6，6-四甲基哌啶的THF溶液吸入反應瓶中，氮氣置換2-3次；將反應瓶降溫至-50℃到-40℃；

(3)向反應瓶中滴加正丁基鋰的正己烷溶液，滴加過程中控溫-50℃到-40℃；滴畢，在-50℃到-40℃條件下攪拌60-90分鐘；所述的正丁基鋰的正己烷溶液的具體規(guī)格2.5mol/L。

(4)繼續(xù)降溫至-85℃到-75℃，將2-氟-6-甲氧基吡啶的THF溶液緩慢滴入反應瓶中，滴加過程中控溫-85℃到-75℃，滴畢，在-85℃到-75℃條件下攪拌反應60-100分鐘；

(5)將碘的THF溶液滴入反應瓶中，滴加過程中控溫-85℃到-80℃，滴畢，在-85℃到-80℃條件下攪拌反應90-120分鐘；

(6)將反應液自然升溫至10℃-20℃，淬滅反應，再加入無水亞硫酸鈉，后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品，合并乙酸乙酯相，干燥，蒸出溶劑，得紅棕色固體粗品；

(7)粗品中加入石油醚加熱至30℃-50℃全部溶解，置于冰水中，120分鐘-180分鐘后析出固體，過濾，得固體I；

(8)用乙酸乙酯：石油醚的混合溶劑加熱50-60℃溶解固體I，置于-20℃到-10℃的低溫條件下，4-6小時后析出固體，過濾，濾餅用石油醚淋洗，濾餅干燥至恒重得產(chǎn)品。

以摩爾比計，2-氟-6-甲氧基吡啶：2，2，6，6-四甲基哌啶：正丁基鋰：碘＝1：1.2-1.4：1.2-1.4：1.3-1.5。

以摩爾比計，碘：無水亞硫酸鈉＝1：0.3-0.5。

以摩爾比計，正丁基鋰：氯化銨＝1：1-1.2。

本發(fā)明具有以下有益效果：

1、為化合物6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的合成提供一種高收率、高選擇性的新方法。

2、彌補了市場空白，提供產(chǎn)品供抗癌、抗炎藥物研發(fā)和生產(chǎn)。