[發明專利]胡黃連葫蘆烷型皂苷提取物及其在制備治療便秘藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210595313.0
• 申請日: 2022-05-29
• 公開（公告）號: CN114891058B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 吉海杰;郝淑蘭;王晞星;仝立國;王若瑜;王曉玲;李仲云;王淑敏
• 申請（專利權）人: 山西省中醫藥研究院（山西省中醫院）
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;A61K31/58;A61P1/10
• 代理公司: 太原晉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 翟沖燕

本發明屬中藥新藥研究領域，具體公開一種胡黃連葫蘆烷型皂苷提取物及其在制備治療便秘藥物中的應用。本發明基于活性導向發現葫蘆烷型皂苷為胡黃連瀉下有效部位，其中包含以2β?葡萄糖氧基?3,16,20,25?四羥基?9?甲基?19?去甲羊毛甾為母核結構的10種葫蘆烷型四環三萜皂苷，含量之和50%，不含環烯醚萜類成分。其中化合物2β?葡萄糖氧基?3,16,20?三羥基?9?甲基?19?去甲羊毛甾?5,25?二烯?22?酮為一種新發現葫蘆烷型四環三萜皂苷。藥理研究表明胡黃連葫蘆烷型皂苷提取物可促進正常和便秘模型小鼠排便，并增加糞便含水率。可用于制備治療便秘藥物。

技術領域

本發明屬于中藥新藥研發領域，具體而言，涉及一種胡黃連葫蘆烷型皂苷提取物及其在制備治療便秘藥物中的應用。

背景技術

胡黃連作為“胡藥”自唐代開始引入并逐漸被中醫理論體系吸收，為中醫臨床清虛熱要藥，其性寒，味苦，歸肝、胃、大腸經，具有清熱涼血、燥濕消疳等功效，用于小兒疳熱、骨蒸潮熱、濕熱瀉痢、黃疸尿赤、痔瘡腫痛等。現代研究已證實胡黃連含有環烯醚萜、葫蘆烷型三萜、苯乙醇糖苷和酚苷等化合物，另外還含有酚酸如香草酸、肉桂酸和阿魏酸等，2020年版《中國藥典》規定胡黃連含胡黃連苷Ⅰ和苷Ⅱ的總量不得少于9.0%。現代藥理學表明胡黃連具有保肝利膽、調節血脂、抗哮喘、抗炎和降血糖等作用，一般研究認為與其所含環烯醚萜類、苯乙醇糖苷類和酚苷類化合物相關。

胡黃連為兒科常用藥，有學者在長期的臨床實踐過程中發現胡黃連免煎劑具有未被傳統本草學著作記載的瀉下功效（《胡黃連免煎劑的瀉下作用》，山西中醫，2016年32卷2期），動物研究進一步證實胡黃連藥材水煎液亦具有瀉下作用（《基于譜效關系分析的胡黃連瀉下新功效及其物質基礎研究》，山西中醫學院，2017年碩士學位論文），通過譜效研究分析明確香草酸為胡黃連瀉下活性物質之一（《胡黃連提取物香草酸的新用途》，CN106983737B）。香草酸是植物次生代謝產生的一種酚酸類化合物，作為香料、食品添加劑、防腐劑等用于食品工業，廣泛存在于大米、草莓、甘蔗、芒果、小麥等植物中。藥理活性研究證實香草酸具有抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡及抗血小板聚集作用。這就提示除香草酸外，胡黃連中瀉下活性成分還需進一步確認。

有文獻報道胡黃連可通過調節腸道菌群結構及代謝產物增強胃腸道動力，保護胃腸道黏膜，緩解便秘癥狀（《基于16S rDNA和GC-MS技術研究胡黃連治療便秘小鼠的作用機制》，中國中藥雜志），但仍未明確胡黃連中瀉下的具體成分。

慢性便秘是臨床常見的一種消化系統疾病或癥狀，表現為排便次數減少、糞便干硬和（或）排便困難，嚴重影響患者生活質量。2016年頒布的羅馬Ⅳ診斷體系中與慢性便秘相關的疾病包括功能性便秘、阿片引起的便秘、便秘型腸易激綜合征和功能性排便障礙，目前針對不同類型的慢性便秘使用緩瀉劑改善癥狀是治療的主要措施，主要有（1）容積性瀉藥如甲基纖維素可通過增加糞便的含水量及容積起到導瀉作用；（2）滲透性緩瀉藥如乳果糖在腸道形成高滲狀態，吸收水分，刺激腸道蠕動；（3）刺激性瀉藥如含蒽醌的植物性瀉藥作用于腸道神經系統，增強腸道動力；（4）潤滑性瀉藥如甘油可潤滑腸壁，軟化大便。緩瀉劑種類繁多，短期服用可明顯改善排便，但長期使用效果不理想或存在致癌風險，例如長期服用含蒽醌瀉藥會加重便秘，并誘發黑腸病，而長期服用酚酞存在致癌風險，2021年國家藥品監督管理局停止酚酞片和酚酞含片在我國的生產、銷售和使用。

隨著對慢性便秘發病機制的研究不斷深入，以促進腸道分泌及調節膽汁酸吸收代謝為策略的創新藥物研究方興未艾，前者代表藥物如利那洛肽（商品名令澤舒），為細胞鳥苷酸環化酶C受體（GC-C）激動劑，其通過激活腸上皮細胞GC-C導致胞內cGMP升高，繼而開啟囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）促進氯離子和碳酸氫根分泌，增加腸內容物水分，促進排便；后者如日本批準的埃洛比昔巴特（商品名GOOFICE），為膽汁酸轉運蛋白（ASBT）抑制劑，其可以通過抑制回腸ASBT對膽汁酸的重吸收，從而增加膽汁酸流向結腸，進而促進腸道分泌更多的水分、促進腸道蠕動，達到改善患者自然排便的效果。目前國內缺乏具有自主知識產權的治療慢性便秘創新藥物，國外廠商在華獲批藥品價格昂貴，加重國家公共衛生和醫療系統負擔。