[發明專利]測定阿托伐他汀鈣片體外溶出的方法及應用

在審

• 申請號: 202210559501.8
• 申請日: 2022-05-23
• 公開（公告）號: CN114646709A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 冀閃;譚月香;賀勁杰
• 申請（專利權）人: 湖南慧澤生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N33/15
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物分析技術領域，公開一種測定阿托伐他汀鈣片體外溶出的方法及應用，本發明方法利用模擬難溶性口服藥物制劑體內溶出和跨膜吸收過程的二室模型實驗裝置檢測經過研磨后的阿托伐他汀鈣片在不同溶出時間點的累積溶出度，并繪制溶出曲線。本發明體外溶出方法通過模擬體內吸收過程，保證體外溶出實驗的準確性，實現體外溶出實驗測定的溶出曲線與體內吸收過程一致，為實現良好預測人體生物等效性提供保障。

技術領域

本發明涉及藥物分析技術領域，具體涉及一種測定阿托伐他汀鈣片體外溶出的方法及應用。

背景技術

對化學仿制藥口服固體制劑而言，與參比制劑的溶出曲線一致或具有相似性，是評價仿制藥與參比制劑質量一致性的重要指標之一。而口服固體制劑的體外溶出行為受到原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑制備工藝等諸多因素的影響。制劑中的輔料一般較難與主藥發生化學反應，但可以通過吸附藥物、改變顆粒表面性質、改變溶出介質的pH值或黏度等影響口服固體制劑的溶出行為。

阿托伐他汀鈣片是輝瑞制藥有限公司開發的一種口服給藥的HMG-Co A還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，商品名為LIPITOR，通過抑制細胞內膽固醇合成的限速酶HMG-COA，使細胞內LDL合成減少，上調LDLR 受體含量，使血漿中LDL-C被大量攝入到細胞內，從而降低了血漿中LDL 的含量。主要用于高膽固醇血癥、冠心病或冠心病等危癥（如：癥狀性動脈粥樣硬化性，糖尿病疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的治療，是目前臨床應用最廣泛的一類藥物。阿托伐他汀鈣口服后吸收迅速；1~2小時內血漿濃度達峰(Cmax)。吸收程度隨阿托伐他汀鈣的劑量成正比例增加。阿托伐他汀鈣（母體藥物）的絕對生物利用度約為14%。系統生物利用度較低的原因在于進入體循環前胃腸粘膜清除和肝臟首過效應，該藥物在小腸部位吸收。

阿托伐他汀鈣片屬于高變異性藥物，其生物不等效性風險較高，由于個體內差異性較大，極可能導致發生統計學上的錯誤。高變異性藥物采用參比制劑自身比較，也存在生物不等效的風險。基于此，在進行阿托伐他汀鈣片的溶出過程中，體內外相關研究具有重要意義。通過研究阿托伐他汀鈣片受試制劑的體外溶出過程與參比制劑的溶出過程的一致性，得到較好的區分度以真實反映其在體內實際的溶出行為，以恰當地模擬藥物的溶出/吸收機理，為良好預測人體生物等效性提供參考。

申請號為CN202110173192.6的中國專利公開了一種測定非洛地平緩釋片體外溶出的方法，將非洛地平緩釋片利用二室模型實驗裝置進行溶出，溶出介質為0.3%十二烷基硫酸鈉的pH 6.8磷酸鹽緩沖液，將非洛地平緩釋片置于轉籃中，轉籃的轉速為100 rpm，溶出液經濾膜過濾后持續提取溶出液，溶出液的提取速度與溶出介質的補充速度均為5~12mL/min測定溶出液中非洛地平的濃度，直至非洛地平緩釋片溶出完成；采用高效液相測定溶出液中在不同時間點的非洛地平的平均溶出濃度。該方法針對非洛地平緩釋片，應用于阿托伐他汀鈣片的溶出過程具有一定的局限性，不適用。

因此，開發一種模擬阿托伐他汀鈣片在體內吸收的體外溶出方法，對于醫藥企業來說具有重要的意義。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種測定阿托伐他汀鈣片體外溶出的方法及應用，通過模擬體內溶出和吸收的動態持續過程，測定阿托伐他汀鈣片溶出濃度，進而實現良好預測人體生物等效性。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一方面，本發明提供一種測定阿托伐他汀鈣片體外溶出的方法，利用模擬難溶性口服藥物制劑體內溶出和跨膜吸收過程的二室模型實驗裝置檢測阿托伐他汀鈣片在不同溶出時間點的累積溶出度，并繪制溶出曲線。

進一步地，所述阿托伐他汀鈣片經過研磨后進行檢測。

進一步地，所述研磨可以是手工研磨或球磨。進一步地，所述研磨可以用研缽、研磨機、球磨機或借助機械力可以進行研磨的設備進行。