[發(fā)明專利]一種鹽酸利托君原料藥及其注射劑制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210522626.3
• 申請日: 2022-05-14
• 公開（公告）號: CN115181030A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴宏旭;吳海鋒;彭琪;王宗達(dá);紀(jì)新明;許宇麗
• 申請（專利權(quán)）人: 海南久常制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00;C07C213/10;C07C225/06;C07C221/00;A61K31/137;A61K9/08;A61K47/26;A61P15/00
• 代理公司: 北京中濟(jì)緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 王燕燕

本發(fā)明公開了一種鹽酸利托君原料藥，該原料藥包括以下原料：1?（4?羥基苯基）?2?[2?（4?羥基苯基）乙胺基]丙?1?酮?dú)滗逅猁}、鹽酸、飽和碳酸鈉溶液、注射用水、二氯甲烷、無水乙醇和硼氫化鉀。本發(fā)明制備方法做出了以下改進(jìn)：優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝，通過該方法制備鹽酸利托君周期短，成本低，大大提高了生產(chǎn)效率和收率；為方便消費(fèi)者使用，并將鹽酸利托君制備成注射劑，并且生產(chǎn)過程總能過濾除菌，通過技術(shù)手段避免鹽酸利托君化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚羥基氧化降解，進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種鹽酸利托君原料藥及其注射劑制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸利托君，又稱羥芐羥麻黃堿，化學(xué)名為對羥基-α-[1-[（對-羥苯乙基）氨基]乙基]芐醇鹽酸鹽。現(xiàn)代藥理研究表明，利托君為β-擬交感神經(jīng)藥，屬于腎上腺素能β2受體激動劑，它的主要作用位置與子宮平滑肌細(xì)胞膜上β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛。

現(xiàn)有的鹽酸利托君制備均需要進(jìn)行溴代反應(yīng)以及始終包含羥基的保護(hù)和脫保護(hù)過程，其生產(chǎn)過程比較繁雜，效率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸利托君原料藥及其注射劑制備方法，以解決背景技術(shù)中的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種鹽酸利托君原料藥，包括以下原料：1-（4-羥基苯基）-2-[2-（4-羥基苯基）乙胺基]丙-1-酮?dú)滗逅猁}、鹽酸、飽和碳酸鈉溶液、注射用水、二氯甲烷、無水乙醇和硼氫化鉀。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供以下可選技術(shù)方案：

在一種可選方案中：所述鹽酸的濃度為37%。

在一種可選方案中：所述注射用水為純化水。

在一種可選方案中：該原料藥的制備方法包括以下步驟：步驟S1：將1-(4-羥基苯基）-2-[2-(4-羥苯基）乙胺基丙-1-酮?dú)滗逅猁}溶于注射用水中；步驟S2：通過滴加的方式加入鹽酸，析出1-(4-羥基苯基）-2-[2-(4-羥基苯基）乙胺基]丙-1-酮的鹽酸鹽晶體，過濾，加水溶解晶體；步驟S3：該晶體的水溶液用飽和碳酸鈉溶液堿化至PH9-10。以二氯甲烷提取，蒸去二氯甲烷，殘留物中加無水乙醇和硼氫化鉀，回流1.5h；步驟四：蒸除乙醇，加入水，以二氯甲烷提，蒸除二氯甲烷得白色固體利托君。

一種鹽酸利托君原料藥的注射劑制備方法，該方法以上述所述的鹽酸利托君原料藥為原料制備，具體步驟如下：步驟一：將鹽酸利托君原料藥配合甘露醇、氫氧化鈉溶液和注射用水制備注射用鹽酸利托君；步驟二：將依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉和氫氧化鈉溶液包裝拆除并表面消毒；步驟三：稱取處方量的鹽酸利托君、依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉，加入注射用水全量85%的注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓徊襟E四：以1%氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至5.0～5.3，加入0.1%活性炭（W/V），室溫下攪拌吸附30分鐘；步驟五：鈦棒除炭過濾，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾芯除菌過濾，濾液備用，得到鹽酸利托君注射液產(chǎn)品；步驟六：鹽酸利托君注射液產(chǎn)品檢測合格后灌裝于7ml西林瓶中，每瓶2ml，壓塞，軋蓋即得最終產(chǎn)品。

在一種可選方案中：所述步驟三中加入注射用水時注射用水的溫度小于或等于20℃。

在一種可選方案中：步驟一的具體操作方法包括：步驟D1：稱取處方量的鹽酸利托君、甘露醇，加入注射用水全量85%的注射用水?dāng)嚢枋怪芙夂螅?%氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至5.0～5.3，加入0.1%活性炭，室溫下攪拌吸附30分鐘，鈦棒除炭過濾，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾，濾液備用；步驟D2：將濾液檢測合格后灌裝于10ml西林瓶中，每瓶2ml，置凍干箱中；步驟D3：冷凍干燥：將灌裝合格品至于凍干箱擱板上，-30℃預(yù)凍2小時，抽真空，以2℃/小時升溫至制品溫度達(dá)1℃以上，再設(shè)隔板溫度為35℃進(jìn)行二次干燥，制品溫度達(dá)30℃以上，平衡3小時，壓塞，軋蓋即得注射用鹽酸利托君。