[發(fā)明專利]一種組胺受體拮抗劑及其制備

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210513738.2
• 申請(qǐng)日: 2022-05-12
• 公開（公告）號(hào): CN114890994A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾燕群;周廣林;付海霞;牟霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都施貝康生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/12
• 分類號(hào): C07D405/12;C07D401/12;C07D211/46;A61P37/08;A61P11/02;A61P17/00;A61P17/04
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本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式Ⅰ的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽及其用途，本發(fā)明提供的式Ⅰ化合物可在體內(nèi)酯酶的作用下快速裂解產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物卡瑞斯汀，并與組胺H1受體結(jié)合，拮抗組胺H1受體的作用，從而達(dá)到抗過敏的作用。本發(fā)明的化合物可用于急性過敏性疾病的治療，特別是急性蕁麻疹、急性過敏性鼻炎等急性過敏性疾病治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種組胺受體拮抗劑及其制備方法，以及其作為藥物治療過敏性疾病的用途，特別是在治療和/或預(yù)防蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥中的用途。

背景技術(shù)

過敏性疾病anaphylactia 又稱變態(tài)反應(yīng)性疾病。指有接觸致敏物質(zhì)引起過敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)的疾病。目前臨床上常見的過敏性疾病主要包括過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性眼結(jié)膜炎，以及過敏性的胃腸道疾病等等。過敏反應(yīng)是指已產(chǎn)生免疫的機(jī)體在再次接受相同抗原刺激時(shí)所發(fā)生的組織損傷或功能紊亂的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，1/3的人在一生中的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾，1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。近年來，中國過敏性疾病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，我國過敏性疾病的發(fā)病率高達(dá)37.3%。以過敏性鼻炎為例，過敏性鼻炎是發(fā)病率最高的疾病，全球患病人數(shù)超過5億。我國不同城市中過敏性鼻炎的患病率為10%～24%(平均11.3%)，也就是說，我國擁有1.4億左右的過敏性鼻炎的人口。主要表現(xiàn)鼻塞、鼻癢、流鼻涕、打噴嚏等。癥狀長期、反復(fù)發(fā)作，如未能及時(shí)預(yù)防或干預(yù)治療，可能影響患者的睡眠、社交、工作等生活質(zhì)量。

組胺H1受體拮抗劑是預(yù)防和治療過敏性疾病常用的一類藥物，從發(fā)展歷程上分，主要分為三代。第一代如氯苯那敏、異丙嗪、苯海拉明、賽庚啶，藥物作用時(shí)間短、同時(shí)具有中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用，表現(xiàn)出嗜睡、癲癇、皮疹、過敏性休克等不良反應(yīng)。第二代如氯雷他定，西替利嗪、依巴斯汀、阿司咪唑和特非那定，具有長效，非鎮(zhèn)靜作用。阿司咪唑和特非那定，已被發(fā)現(xiàn)可延長 QTc 間期，并且在極少數(shù)情況下會(huì)在過量或其他特定條件下引起心律失常。這導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)撤銷對(duì)它們的批準(zhǔn)。第三代以咪唑斯汀，地氯雷他定、左西替利嗪為代表。其中咪唑斯汀具有獨(dú)特的抗組胺和抗其它炎癥介質(zhì)的雙重作用，地氯雷他定為氯雷他定的活性代謝物，解決了氯雷他定個(gè)體差異大的問題。左西替利嗪是西替利嗪的單一異構(gòu)體。

依巴斯汀片屬于第二代組胺H1受體拮抗劑，是一種強(qiáng)效、長效、高選擇性的組胺H1受體阻斷劑，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能受體沒有拮抗作用。選擇性地阻斷組胺 H1受體。無鎮(zhèn)靜作用，肝首過效應(yīng)較多，代謝產(chǎn)物具有更強(qiáng)的抗組胺作用。用于各種過敏性疾病：蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥等。依巴斯汀具有迅速而長效的組織胺抑制作用，口服給藥后，依巴斯汀被快速吸收，大部分在肝臟中初步代謝，經(jīng)強(qiáng)烈的首過效應(yīng)而代謝。其主要經(jīng)過兩條路線代謝，一條是在CYP3A酶的作用下脫烷基，生成脫烷基依巴斯汀代謝產(chǎn)物；另一條代謝路線是在CYP2J2酶的作用下生成羥基依巴斯汀代謝產(chǎn)物，羥基依巴斯汀再通過CYP2J2和CYP3A4酶的氧化作用生成一種酸性代謝產(chǎn)物卡瑞斯?。–arebastine）。卡瑞斯汀同依巴斯汀一樣，對(duì)組胺H1受體具有很強(qiáng)的選擇性拮抗作用，能抑制組胺釋放，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體拮抗作用和抗膽堿作用很弱。因此，依巴斯汀及其代謝物卡瑞斯汀，均不進(jìn)入中樞，無不良中樞神經(jīng)作用和抗膽堿能作用。

依巴斯汀尚未報(bào)道，并且沒有證據(jù)表明與依巴斯汀治療相關(guān)的 QTc 間期延長。因此，每日一次依巴斯汀為目前用于季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹的一線治療的其他第二代抗組胺藥提供了一種有效且耐受良好的替代品。與第一代H1受體拮抗劑相比，依巴斯汀未見明顯的心臟及精神運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常。但是，由于依巴斯汀口服起效時(shí)間在1～4小時(shí)，故不適用于急性過敏性疾病如急性尋麻疹、哮喘等的緊急治療。

目前臨床上起效較快的組胺H1受體拮抗劑僅有左西替利嗪和西替利嗪。左西替利嗪和西替利嗪相較依巴斯汀更易進(jìn)入中樞，臨床上表現(xiàn)出嗜睡、頭痛。因此，臨床上急需可用于急性過敏性疾病患者如急性尋麻疹、哮喘患者的無鎮(zhèn)靜作用的、起效快的組胺H1受體拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容